Стволовые клетки в лечении гидроцефалии: анализ исследований (2010-2025)

Гидроцефалия - это патологическое состояние, при котором в желудочках головного мозга чрезмерно накапливается спинномозговая жидкость (СМЖ), вызывая расширение желудочков (вентрикуломегалию) и повышение внутричерепного давления. У детей гидроцефалия может быть врожденной или приобретенной (например, постгеморрагическая гидроцефалия после внутрижелудочкового кровоизлияния у недоношенных младенцев). При гидроцефалии лечение требует комплексного подхода, который включает консультации и наблюдение специалистов разных направлений. Особое значение имеет неврология - именно эта отрасль медицины отвечает за диагностику, наблюдение и ведение пациентов с заболеваниями центральной нервной системы, к которым относится и гидроцефалия. Стандартное лечение является хирургическим - установка шунта для отвода ликвора или эндоскопическая вентрикулостомия. Однако хирургия не устраняет первопричину и не всегда предотвращает неврологические последствия: более 50% шунтов выходят из строя в течение 2 лет, а многие дети имеют стойкие когнитивные и моторные нарушения. Поэтому последние 10-15 лет активно исследуются альтернативные подходы, в частности терапия стволовыми клетками, которые могут способствовать регенерации пораженной ткани мозга и нормализации циркуляции ликвора.

Стволовые клетки (СК) - недифференцированные клетки, способные к самообновлению и превращению в различные типы зрелых клеток. В контексте лечения гидроцефалии исследуются различные виды СК: нейрональные СК (прогениторные клетки нервной системы), мезенхимальные СК (например, из костного мозга или пуповинной крови), а также индуцированные плюрипотентные СК (перепрограммированные клетки, которые могут давать происхождение как нервным, так и другим клеткам). Ниже приведен обзор предклинических и клинических исследований (2010-2025), которые продемонстрировали положительные результаты или пролили свет на механизмы действия СК при гидроцефалии - с акцентом на нейрорегенерацию, снижение воспаления, восстановление вентрикулярной выстилки (эпендимы) и нормализацию динамики СМР.

Предклинические исследования

Предклинические (лабораторные и доклинические) исследования на животных моделях гидроцефалии предоставили первые доказательства эффективности СК-терапии и раскрыли возможные механизмы.

• Мезенхимальные стволовые клетки (МСК). В 2013 году было показано, что внутрижелудочковое введение МСК, выделенных из пуповинной крови, может предупредить развитие постгеморрагической гидроцефалии после тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния. В частности, в экспериментах на новорожденных животных трансплантация МСК значительно уменьшала прогрессирование вентрикуломегалии и поражения мозга после кровоизлияния. Подобно этому, в модели врожденной окклюзионной гидроцефалии (линия гидроцефальных мышей hyh) введение мезенхимальных клеток костного мозга способствовало нейропротекции: в перивентрикулярной коре уменьшилось количество апоптических нейронов и уровень нейротоксического глутамата, что указывает на восстановление ткани. Через 4 дня после трансплантации клетки in vivo интегрировались в стенку желудочков без признаков отторжения; в результате наблюдалось улучшение состояния коры больших полушарий (меньше дегенеративных изменений по МР-спектроскопии). Интегрированные МСК in vitro экспрессировали нейротрофические факторы (GDNF, BDNF, VEGF и др.), что объясняет их нейропротекторный эффект через паракринные механизмы - уменьшение воспаления, оксидативного стресса, стимуляцию ангиогенеза и выживания нейронов. Важно, что самих новых нейронов из пересаженных МСК не образовывалось (трансплантированные клетки оставались как стволовые), следовательно, эффект обусловлен именно трофической поддержкой пораженного участка, а не замещением нейронов. Эти результаты демонстрируют потенциал МСК как средства смягчить повреждения мозга при гидроцефалии.
• Нейрональные (эмбриональные/фетальные) стволовые клетки. Нейральные стволовые клетки (NSC) способны дифференцироваться в нейроны и глиальные клетки, поэтому рассматриваются как перспектива для восстановления нервной ткани при гидроцефалии. Еще десятилетия назад в экспериментах на гидроцефальных крысах показано, что трансплантированные в желудочки новорожденных животных NSC могут мигрировать в зоны повреждения желудочковой выстилки и интегрироваться в нервную ткань. Есть данные, что введенные клетки частично замещают разрушенную эпендиму - выстилающий слой желудочков - и способствуют заживлению пораженного мозга. Это особенно важно, поскольку деструкция вентрикулярной зоны (ВЗ) и гибель клеток эпендимы играют роль в патогенезе как врожденной, так и постгеморрагической гидроцефалии. Восстановление ВЗ теоретически может предотвратить обструкцию ликворных путей (например, акведукта) и нормализовать движение ликвора. В 2024 году группа испанских исследователей продемонстрировала принципиальную возможность эпендимального ремонта: в модели постгеморрагической гидроцефалии недоношенных (на мышах после коллагеназного кровоизлияния) трансплантация клеток-предшественников эпендимы и NSC привела к появлению новых многовитковых эпендимальных клеток, которые повторно выстелили поврежденные участки желудочков. Хотя воспаление (повышенный TNF-α) и наличие крови негативно влияли на дифференциацию эпендимы, исследователи нашли решение: предварительная обработка МСК значительно повысила выживаемость и созревание трансплантированных эпендимных клеток, а также уменьшила отек и воспаление в окружающей ткани. В итоге, такой комбинированный подход позволил существенно уменьшить тяжесть гидроцефалии у мышей (снизить выраженность отека и степень дилатации желудочков). Это первое доказательное подтверждение, что восстановление эпендимного барьера возможно, и оно стабилизирует ликвородинамику и нейровоспалительные процессы в мозге.
• Индуцированные плюрипотентные СК (iPSC). Хотя сами iPSC непосредственно в моделях гидроцефалии применяются редко, они служат ценным источником для получения специализированных клеток. Например, человеческие нейральные стволовые клетки могут быть получены путем дифференцировки iPSC. Преимуществом является возможность аутологичной трансплантации (клетки получают из собственных тканей пациента), что устраняет риск иммунного отторжения. В то же время, существуют предостережения относительно опухолевого риска и контроля дифференцировки iPSC in vivo. Однако в предклинических условиях iPSC уже используют для моделирования гидроцефалии и тестирования терапий: в частности, из эмбриональных стволовых клеток человека получали клетки хориоидного сплетения и пересаживали их гидроцефальным животным, чтобы изучить влияние на продукцию СМР. Хотя эта технология еще не перешла к клиническим испытаниям при гидроцефалии, iPSC-технологии открывают путь к созданию неограниченных количеств нейральных или мезенхимальных клеток для терапии в будущем.

Клинические исследования и испытания

Ряд перспективных подходов с применением СК уже перенесен в клиническую стадию - главным образом для младенцев с тяжелой постгеморрагической гидроцефалией и врожденной гидроцефалией. Приведем основные результаты.

• Трансплантация МСК при постгеморрагической гидроцефалии недоношенных. На сегодняшний день проведено первое в мире исследование с участием новорожденных пациентов. В Южной Корее проведено Phase I клиническое испытание (2018), в котором 9 преждевременно рожденным младенцам с тяжелым внутрижелудочковым кровоизлиянием 3-4 степени ввели аллогенные МСК пуповинной крови непосредственно через большой родничок в желудочки мозга на 11-й день жизни. Доза клеток варьировала (5×10^6 или 1×10^7 клеток/кг). Результаты безопасности обнадеживающие: лечение хорошо переносилось, не вызвало никаких серьезных побочных эффектов или смертей. До 2-летнего возраста не отмечено неврологических осложнений, связанных с введением МСК (продолжается долгосрочное наблюдение за этими детьми). Хотя исследование Phase I не имело контрольной группы для оценки эффективности, есть косвенные признаки потенциальной пользы: у некоторых детей удалось отсрочить или избежать установки шунта, а анализ ликвора показал, что у тех младенцев, которым все же потребовалась шунтирование, уровень провоспалительного интерлейкина-6 до терапии был значительно выше, чем у тех, кому шунт не понадобился. Это позволяет предположить, что противовоспалительное действие МСК может уменьшать тяжесть гидроцефалии. В настоящее время планируется более масштабное рандомизированное испытание фазы II для оценки эффективности МСК при постгеморрагической гидроцефалии (например, испытание под названием Pneumostem® для недоношенных после IVH находится на стадии набора, NCT02890953).
• Аутологичная пуповинная кровь при врожденной гидроцефалии. В США (Университет Дюка) был применен другой подход: использование собственной пуповинной крови младенца, богатой стволовыми клетками. В небольшом пилотном исследовании (опубликовано 2015) 76 младенцам с врожденной гидроцефалией ввели их же криоконсервированные образцы пуповинной крови внутривенно (большинство получили 2-3 инфузии в разные дни). Целью было оценить безопасность и жизнеспособность такой терапии в раннем возрасте. Как и в случае МСК, никаких немедленных осложнений во время или после переливания не зафиксировано. Это подтвердило доказательство принципа, что повторные инфузии собственных СК технически осуществимы и не вызывают острой токсичности у младенцев с гидроцефалией. Впрочем, все дети, как и ожидалось при тяжелой гидроцефалии, имели задержку развития, то есть очевидного улучшения неврологического прогноза не отмечено. Исследователи отмечают, что это был прежде всего этап испытания безопасности; для оценки эффективности нужны контролируемые исследования. Сейчас продолжается сбор данных по долговременному развитию этих пациентов и планируются более формальные клинические протоколы.
• Другие подходы. В литературе описаны единичные альтернативные стратегии, опосредованно использующие стволовые клетки. К примеру, исследуется введение недоношенным детям с кровоизлияниями материнского грудного молока интраназально как источника трофических факторов и стволовых клеток молочной железы. Предварительное фазе I испытание такой методики показало ее безопасность и техническую возможность (NCT04225286), но эффективность для профилактики гидроцефалии пока не доказана. В общем, большинство клинических исследований в этой сфере находятся на ранних фазах (I-II) и направлены на оценку безопасности и оптимальной методики введения СК у младенцев. Однако уже сейчас эти протоколы прокладывают путь к новой терапии, способной дополнить или в будущем даже частично заменить шунтирование ликвора.

Механизмы терапевтического действия стволовых клеток при гидроцефалии

Исследования последних лет позволили понять, как именно стволовые и прогениторные клетки улучшают состояние мозга при гидроцефалии. Ключевые выявленные механизмы включают:

• Нейрорегенерация и нейропластичность. Трансплантированные нейральные стволовые клетки способны дифференцироваться в нейроны и глии и интегрироваться в нейронные сети хозяина. В модельных условиях это способствовало замещению погибших клеток и восстановлению поврежденных нейронных связей. В частности, модифицированные NSC с оверэкспрессией Sox2 после введения в мозг мышей с постгеморрагической гидроцефалией стимулировали образование новых нейронов и улучшали неврологические функции (двигательные тесты). Хотя полноценной регенерации мозга достичь пока не удается, даже частичная замена нейрональных потерь может уменьшить неврологический дефицит.
• Противовоспалительный эффект и нейропротекция. Многие данные указывают, что СК действуют как иммуномодуляторы, уменьшая вредное воспаление в мозге. Мезенхимальные клетки, введенные после кровоизлияния, создают благоприятную микросреду: они секретируют противовоспалительные цитокины (например, IL-10, TGF-β) и ростовые факторы, одновременно снижая уровень провоспалительных медиаторов (IL-6, TNF-α). В экспериментах с NSC^Sox2 также показана поляризация микроглии в анти-воспалительный M2 фенотип, что сопровождалось уменьшением нейровоспаления. Как следствие, замедляются процессы гибели клеток мозга: у животных с трансплантированными МСК наблюдали меньше апоптических нейронов и более низкие уровни окислительного стресса в коре. Таким образом, СК выступают как нейропротекторы, предохраняя мозг от вторичных повреждений, которые обычно вызывают повышенное давление и кровоизлияние (ишемия, глутаматная эксайтотоксичность, свободные радикалы).
• Восстановление эпендимы и барьерной функции. Один из уникальных механизмов - это регенерация вентрикулярной зоны (эпендимы), которая выстилает желудочки мозга. В норме эпендима (содержащая реснитчатые клетки) играет роль в циркуляции и резорбции ликвора. При гидроцефалии, особенно врожденной и постгеморрагической, эпендима часто разрушается, что ухудшает отток СМЖ и приводит к слипанию (стенозу) ликворных путей. Трансплантация нейральных прекурсоров и эпендимальных клеток у модельных животных показала принципиальную возможность сращивания дефектов эпендимы: на месте оголенных участков появляются новые клетки с ресничками, восстанавливая целостность вентрикулярной поверхности. Это, в свою очередь, уменьшает внутримозговой отек и улучшает циркуляцию ликвора, замедляя прогрессирование гидроцефалии. Важно отметить, что для успешного эпендимального ремонта может потребоваться поддержка других клеток - так, добавление МСК улучшило приживление эпендимальных трансплантатов в упомянутом исследовании.
• Нормализация баланса ликвора. Некоторые виды стволовых клеток могут влиять на продукцию и резорбцию СМЖ. Например, в опыте с введением NSC^Sox2 отмечено снижение чрезмерной секреции ликвора хориоидным сплетением. Меньшая продукция СМЖ помогает снизить давление в желудочках. С другой стороны, улучшение функции эпендимы способствует оттоку ликвора к паутинным грануляциям и глифатическим путям. Следовательно, СК-терапия потенциально может восстановить гомеостаз ликвородинамики - то есть восстановить баланс между образованием и абсорбцией спинномозговой жидкости. Косвенно на это указывают данные об уменьшении размеров желудочков у животных после лечения (например, сокращение вентрикуломегалии у мышей на фоне трансплантации NSC^Sox2)

Выводы

За последние 10-15 лет исследования уверенно показали, что стволовые клетки открывают новые горизонты в лечении гидроцефалии. В предклинических моделях МСК и нейральные СК смогли уменьшить расширение желудочков, защитить мозг от повреждений и даже частично восстановить его структуры (эпендиму, нейрональные связи). Основные терапевтические эффекты включают нейрорегенерацию, иммуномодуляцию воспалительного процесса, трофическую поддержку нейронов, стимуляцию восстановления сосудистой сетки и нормализацию ликвородинамики. Первые клинические применения у младенцев (внутрижелудочковые МСК, внутривенные инфузии пуповинной крови) показали хороший профиль безопасности. Впереди - рандомизированные исследования, которые определят эффективность: удастся ли снизить потребность в шунтах, предотвратить тяжелые неврологические последствия, ускорить реабилитацию. В клинике ЦСМ пациенты имеют возможность ознакомиться с современными исследованиями и получить консультации по новейшим методам лечения гидроцефалии со стволовыми клетками.

Автор Киян А.С.

Основатель и директор клиники ЦСМ

Список использованных источников

1. Ahn SY et al. (2013)
*Mesenchymal stem cells prevent hydrocephalus after severe intraventricular hemorrhage in newborn rats*
*Stroke*, 44(2): 497–504
[https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.670562]

2. Chang YS et al. (2016)
*Mesenchymal Stem Cells for Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants: Phase I Dose-Escalation Clinical Trial*
*Stem Cells Translational Medicine*, 5(7):847–856
[https://doi.org/10.5966/sctm.2015-0223]

3. Sun JM et al. (2015)
*Autologous Cord Blood Infusions for Neonatal Brain Injury: A Feasibility Study*
Pediatric Research, 78(6):712–716
[https://doi.org/10.1038/pr.2015.157]

4. Rodríguez-Pérez LM et al. (2024)
*Design of a stem cell-based therapy for ependymal repair in posthemorrhagic hydrocephalus*
*Stroke*, 55(4):1062–1074
[https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.123.043019]

5. Gao B et al. (2023)
Sox2-overexpressing neural stem cells alleviate ventricular enlargement in posthemorrhagic hydrocephalus
Neural Regeneration Research, 18(2): 769–779
[https://doi.org/10.4103/1673-5374.348360]

6. Guerra M. et al. (2014)
Neural stem cells: hope for patients with fetal-onset hydrocephalus?
Fluids and Barriers of the CNS, 11:19
[https://doi.org/10.1186/2045-8118-11-19]

Клинические испытания (ClinicalTrials.gov, другие базы)

7. Clinical trial: Mesenchymal Stem Cells for IVH in Preterm Infants (Pneumostem®)
*Phase I (completed), Phase II (ongoing)*
[https://clinicaltrials.gov/study/NCT02274428]

8. Clinical trial: Intranasal Human Milk for Preterm Neonates with Intraventricular Hemorrhage
*Phase I (safety trial)*
[https://clinicaltrials.gov/study/NCT04225286]