Инновационное лечение сахарного диабета 1 типа (с потенциалом полного излечения)

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система разрушает бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Открытие инсулина в 1921 году (награждено Нобелевской премией 1923 года) сделало возможным выживание больных, однако инсулинотерапия не предотвращает долгосрочные осложнения. За последние 20 лет наука достигла значительного прогресса в поисках лечения СД1, в частности в таких направлениях, как иммунотерапия, трансплантация островковых клеток, генная терапия, инновационные инсулины и другие перспективные методы. В этом отчете проанализированы современные клинические исследования и выдающиеся (в том числе отмеченные Нобелевскими премиями) достижения в лечении СД1, а также даны рекомендации относительно будущих подходов.

Иммунотерапия и модификация иммунного ответа

Одним из ключевых направлений является иммунотерапия - попытки остановить аутоиммунное разрушение бета-клеток или предупредить его. За последние два десятилетия испытан ряд моноклональных антител и других иммуномодулирующих средств. В частности, теплизумаб - антитело к CD3 на T-лимфоцитах - в клинических испытаниях показал способность сохранять функцию β-клеток у новодиагностированных пациентов. В 2019 году исследование TrialNet продемонстрировало, что однократный курс теплизумаба может отсрочить развитие клинического диабета у лиц высокого риска почти на 2 года. Эти результаты привели к историческому решению: в 2022 году теплизумаб первым получил одобрение FDA как терапия, модифицирующая течение СД1 - для отсрочки манифестации болезни у лиц с преддиабетом 1 типа (имеющиеся аутоантитела). Другие иммунотерапевтические подходы включали антитела к B-лимфоцитам (ритуксимаб), молекулам ко-стимуляции T-клеток (абатацепт), цитокинам и тому подобное. Например, ритуксимаб при недавно диагностированном СД1 замедлял потерю C-пептида в течение ~1 года, хотя эффект исчезал через ~18 месяцев. Комбинированная терапия (например, ритуксимаб вместе с переливанием регуляторных T-клеток) продемонстрировала несколько лучшие результаты в поддержании ремиссии. В целом иммунотерапия оказалась способной временно сохранять собственную секрецию инсулина, но полностью остановить аутоиммунный процесс пока не удается.

Стоит отметить, что сама концепция терапии через модификацию иммунного ответа была закреплена как новая парадигма медицины. В частности, Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года была присуждена Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзьо за открытие терапии рака через ингибирование иммунных чекпоинтов - этот прорыв заложил "четвертый столп" лечения наряду с хирургией, химио- и радиотерапией. Хотя их работа касалась онкологии, она продемонстрировала мощность нацеленной иммунотерапии, вдохновив исследователей применять подобные подходы и при аутоиммунных заболеваниях, в частности СД1. В дальнейших исследованиях иммунотерапии СД1 перспективными считаются комбинированные схемы, более раннее применение (на стадии доклинического диабета) и антиген-специфические методы (вакцины против автоантигенов) для индукции толерантности.

Пересадка поджелудочной железы и островковых клеток

Трансплантация инсулярных β-клеток способна фактически вылечить диабет, поскольку устраняет саму причину - нехватку инсулина. Существует два основных подхода: пересадка целой поджелудочной железы или изолированных островков Лангерганса. Трансплантация поджелудочной железы (обычно вместе с почкой) дает высокие шансы на длительную инсулин-независимость: по данным реестров, около 70-90% реципиентов не нуждаются в инсулине в первый год, а ~55% остаются без инсулина через 5 лет после операции. Однако это большая хирургическая операция с рисками, и пациент нуждается в пожизненной иммуносупрессии для предотвращения отторжения трансплантата. Поэтому трансплантация целого органа резервируется преимущественно для случаев, когда диабет сочетается с терминальной почечной недостаточностью или когда другие методы неэффективны.

Трансплантация островковых клеток - менее инвазивная альтернатива, когда из донорской железы выделяют островки и вводят их (через портальную вену) в печень реципиента. Эта методика получила толчок после Эдмонтонского протокола (2000 г.), который значительно улучшил выживаемость трансплантированных островков благодаря новым иммуносупрессантам. Долгосрочные наблюдения подтверждают пользу от такого подхода. Так, 20-летнее исследование в Эдмонтоне (Канада) среди 255 пациентов с СД1 показало, что после излетрансплантации у ~79% больных удавалось достичь полной инсулиновой независимости хотя бы на определенное время (медиана ~95 дней после процедуры). Гликемический контроль существенно улучшался - почти половина пациентов удерживали уровень HbA1c <7% даже через 20 лет после пересадки, а риск тяжелой гипогликемии резко снижался на протяжении всего наблюдения. Впрочем, в большинстве случаев со временем трансплантированные клетки частично теряют функцию: медиана продолжительности полной инсулиновой независимости составила ~2,3 года, и только 32% пациентов оставались без инсулина через 5 лет. В дальнейшем потребность в инсулине возрастала, хотя и оставалась значительно меньше начальной. Примерно половина пациентов получала дополнительно сахароснижающие препараты перорально. Побочным эффектом иммуносупрессии были инфекции (13% пациентов) и несколько повышенный риск новообразований (13%). Таким образом, аллогенная трансплантация островков улучшает контроль диабета и качество жизни, но полного излечения чаще всего не дает, к тому же ограничена дефицитом доноров и необходимостью иммуносупрессии.

Иммунофлуоресцентное изображение островка Лангерганса человека: зеленым показаны бета-клетки, продуцирующие инсулин, красным - альфа-клетки (глюкагон), синим - ядра клеток. Трансплантация таких островков может восстановить секрецию инсулина у больных СД1. В 2023 году был достигнут важный регуляторный прорыв: FDA одобрило препарат Lantidra (донорские островки) как первую в истории клеточную терапию СД1. Показания - взрослые с лабильным течением диабета и частыми тяжелыми гипогликемиями, резистентными к оптимальной инсулинотерапии. Это решение подтверждает, что трансплантация островков стала признанной медицинской опцией, по крайней мере для тяжелых случаев.

Отдельно следует упомянуть о достижениях в области стволовых клеток. Нобелевская премия 2012 года по медицине (Джон Гердон и Синья Яманака) отметила открытие индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) - перепрограммирование зрелых клеток в состояние стволовых. Это открытие открыло путь к восстановлению β-клеток из собственных клеток пациента. Команды исследователей (например, под руководством Д. Мелтона) успешно дифференцировали эмбриональные и iPS-клетки человека в инсулин-продуцирующие клетки. В 2021-2023 гг. первые пациенты с СД1 получили экспериментальную терапию VX-880 - инфузию лабораторно выращенных бета-клеток (от компании Vertex Pharmaceuticals) под прикрытием иммуносупрессии. Результаты обнадеживающие: уже через 270 дней после введения клеток один из пациентов достиг полной ремиссии диабета - стабильная нормогликемия при HbA1c 5,2% без внешнего инсулина. В целом в промежуточных данных 6 из 6 пациентов показали восстановление эндогенной секреции инсулина и улучшение гликемии (снижение HbA1c, рост времени в целевом диапазоне). Параллельно начато испытание VX-264 - капсулирование таких клеток в защитное приспособление, которое имплантируется хирургически и защищает их от иммунной атаки без иммуносупрессивных лекарств. Эти подходы демонстрируют потенциал стволовых клеток в роли неограниченного источника β-клеток для замены утраченных. Хотя сейчас это требует иммуносупрессии, в будущем благодаря генно-инженерным методам (описанным далее) можно создавать "невидимые" для иммунитета клетки или усовершенствованные капсулы.

Генная терапия и генно-редактирующие технологии

Генная терапия направлена на коррекцию или компенсацию дефектов на уровне генома. В контексте СД1 исследуются несколько стратегий. Первая - редактирование иммунной системы для устранения аутоагрессии. Вторая - придание новым клеткам способности вырабатывать инсулин или защита их от иммунной атаки. Третья - восстановление функции β-клеток in vivo путем доставки генов, стимулирующих их регенерацию или образование из других клеток.

Наиболее революционной технологией последних лет является система CRISPR/Cas9 для редактирования генома, открыватели которой получили Нобелевскую премию по химии в 2020 году (Эммануэль Шарпантье, Дженнифер Дудна). Уже в 2022 году эту технологию впервые применили в клиническом исследовании для лечения эндокринного заболевания - СД1. В этом подходе использовали стволовые клетки, дифференцированные в панкреатические островки, и с помощью CRISPR отредактировали в них гены, связанные с иммунным взаимодействием. Редактируемые клетки поместили в специальную капсулу-патч и имплантировали пациенту, чтобы клетки могли получать питательные вещества и кислород из крови, выделяя инсулин в ответ на глюкозу. Цель такого подхода - дать пациенту новые, здоровые β-клетки, защищенные от иммунной системы, без необходимости в иммуносупрессии. Это исследование (совместный проект компаний CRISPR Therapeutics и ViaCyte) было начато с первого пациента, хотя впоследствии временно приостановлено в связи с реорганизацией компаний (ViaCyte была поглощена Vertex). Сейчас ожидается его продолжение уже под руководством CRISPR Therapeutics.

Другое направление - использование генной терапии для создания "искусственной поджелудочной железы" внутри тела. Так, группа Ганса Соллингера (Университет Висконсин) разработала плазмидную ДНК, которую вводят внутривенно, и она встраивается в клетки печени, заставляя их секретировать инсулин под контролем уровня глюкозы. В опытах на диабетических крысах одна инъекция такой ДНК полностью нормализовала уровень сахара на 6 недель - крысы имели гликемию как у здоровых животных. Печень при этом выполняла роль "микроподжелудочной железы", реагируя на повышение глюкозы выработкой инсулина благодаря специальному глюкозочувствительному промотору в составе введенной ДНК. Эта концепция глюкозо-реагирующей генотерапии показала принципиальную осуществимость (без развития гипогликемий у крыс) и сейчас рассматривается для испытаний у людей.

Кроме печени, мишенью для генотерапии может быть и скелетная мышца - одна из главных тканей-утилизаторов глюкозы. Например, компания Kriya Therapeutics разрабатывает вирусный вектор KRIYA-839, который после внутримышечного введения доставляет в мышечные клетки гены инсулина и глюкокиназы. Идея заключается в том, что мышцы начнут самостоятельно вырабатывать инсулин и "поглощать" глюкозу, поддерживая нормальный уровень сахара крови. Предполагается, что такой одноразовый генный препарат сможет надолго освободить пациента от инъекций инсулина, обеспечив устойчивый контроль гликемии. Этот подход пока в доклинической стадии, но демонстрирует направление мысли: использовать возможности генной инженерии для создания функционального лечения СД1 без ежедневных лекарств.

Стоит упомянуть, что генетические технологии также могут быть применены для извлечения из иммунной системы "памяти" о диабете. Например, экспериментальные работы ведутся над редактированием аутоагрессивных Т-лимфоцитов или созданием регуляторных Т-клеток с настроенными рецепторами (CAR-Tregs), которые бы специально тормозили иммунную атаку на островки. Подобные CAR-T технологии уже начинают испытывать при других аутоиммунных болезнях (напр., волчанка), и можно ожидать их развитие и для диабета 1 типа.

Новые виды инсулина и инновационные способы его введения

Несмотря на успехи в направлениях, направленных на причину болезни, экзогенный инсулин остается краеугольным камнем терапии СД1. Поэтому значительные усилия идут на совершенствование самих инсулинов и методов их доставки, чтобы приблизить регуляцию гликемии к физиологической. За прошедшие 20 лет было внедрено несколько новых инсулиновых аналогов: длительного действия (инсулин гларгин, детемир, деглюдек) для стабильного базального уровня и ультракороткого действия (Fiasp - фаст-аспарт, люмьев - ультрализпро) для лучшего контроля после еды. Появился даже ингаляционный инсулин (Afrezza), предлагающий альтернативу инъекциям, хотя пока используется ограниченно. Однако наиболее революционным стало сочетание непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) с инсулиновыми помпами, управляемыми алгоритмами - то есть создание искусственной поджелудочной железы.

Искусственная поджелудочная железа (АП) - это замкнутый контур (closed-loop) подачи инсулина, где система автоматически регулирует дозу инсулина на основе показателей датчика глюкозы. Если первые помпы и датчики в 2000-х работали отдельно, то с середины 2010-х появились коммерческие гибридные замкнутые системы. В 2006 г. JDRF очертил дорожную карту АП из 6 этапов автоматизации. Уже в 2009 г. вышла первая система с отключением инсулина при гипогликемии (Medtronic Paradigm Veo). В 2015 г. - система с прогнозирующей приостановкой (Medtronic 640G, Tandem Basal-IQ). В 2017 г. FDA одобрила Medtronic 670G - первую гибридную замкнутую систему, которая автоматически корректирует базальную подачу инсулина 24/7 (пользователь только вводит углеводы на еду). Сейчас доступны несколько таких систем (Control-IQ от Tandem, DIY-системы типа Loop и т.д.), и они доказали эффективность в улучшении показателей: снижение HbA1c, увеличение Time-in-Range, уменьшение гипогликемий. Последнее поколение - полностью закрытые системы, которые не требуют даже объявления приема пищи, а также двухгормональные АП (двойная подача инсулина и глюкагона). В 2020-е годы велись успешные испытания би-гормональных систем (например, iLet от Beta Bionics), которые потенциально еще лучше стабилизируют глюкозу. Практическое значение искусственной ПО трудно переоценить: хоть она не лечит причину диабета, но значительно облегчает повседневное управление им и снижает риски. Научный прогресс в этой сфере является результатом междисциплинарных инноваций и приближает время, когда автоматическая система будет поддерживать уровень глюкозы у больного почти так же, как у здорового человека.

Еще одним перспективным направлением является "умный" инсулин, который сам регулирует свою активность в зависимости от уровня сахара. В 2024 году в журнале Nature опубликованы результаты разработки инсулина NNC^2215, молекула которого содержит своеобразный сенсорный "выключатель". При низкой глюкозе инсулин остается в неактивной форме (глюкозидный фрагмент "блокирует" активный центр), но когда уровень сахара повышается - глюкоза вытесняет этот фрагмент, и инсулин переходит в активное состояние. Таким образом, "смарт"-инсулин автоматически включается только при гипергликемии и выключается при нормальных/низких уровнях сахара, что устраняет риск гипогликемий. В опытах на животных (мыши, свиньи) NNC2215 эффективно снижал глюкозу, не вызывая гипогликемии. Хотя клинических испытаний на людях пока не было, этот прорыв демонстрирует возможность химически создать инсулин, который реагирует на уровень глюкозы в реальном времени. Подобные проекты ("Glucose Responsive Insulin") активно финансируются благотворительными программами (например, JDRF T1D Grand Challenge). Если такие инсулины станут реальностью, пациентам больше не придется постоянно корректировать дозу - инъекция или помпа с "умным" инсулином автоматически будет поддерживать нормогликемию.

Кроме того, исследуются новейшие способы введения инсулина: нанотехнологические капсулы, высвобождающие инсулин в ответ на изменения pH или пероксида водорода (побочные продукты глюкозного метаболизма); микроигольные пластыри, которые безболезненно доставляют инсулин под кожу и могут быть оснащены ферментными сенсорами глюкозы для автодозирования; инсулин в форме спреев или таблеток (пока проблема - низкая стабильность пептида в пищеварительном тракте). Хотя ни одна из этих альтернатив не заменила традиционные подкожные инъекции, прогресс в их разработке продолжается, и они могут дополнить арсенал средств поддержания нормогликемии, уменьшая ежедневную нагрузку на пациентов.

Другие перспективные методы

Кроме перечисленных направлений, стоит упомянуть несколько инновационных подходов, которые еще находятся на ранних стадиях, но привлекают внимание научного сообщества. Один из них - вакцинация против вирусов, связанных с диабетом 1 типа. Существует гипотеза, что энтеровирусы (в частности, вирус Коксаки B) могут провоцировать аутоиммунный процесс у генетически предрасположенных лиц. Сейчас в Финляндии продолжается клиническое испытание противоэнтеровирусной вакцины у детей для оценки, снизит ли это риск развития СД1. Другой подход - модуляция микробиоты кишечника: определенные изменения в составе бактерий могут влиять на иммунную систему и метаболизм. Некоторые исследования на животных показали, что пробиотики или специфические метаболиты микробиоты способны уменьшать аутоиммунное воспаление в островках. Хотя прямой перенос этих результатов на людей еще не осуществлен, это направление для будущих исследований.

Также обсуждается восстановление β-клеток in situ - то есть стимуляция роста новых островков без трансплантации. Поджелудочная железа имеет ограниченную способность к регенерации, но некоторые препараты могут активировать спящие клетки-предшественники. Например, исследования на моделях СД1 у мышей показали, что препарат верапамил (старая терапия гипертензии) снижает апоптоз β-клеток и поддерживает их массу; на этой основе проведено небольшое исследование у людей с вновь выявленным диабетом, которое выявило лучшую сохранность C-пептида в течение года в группе верапамила. Другие молекулы, такие как гормон GABA, в экспериментах способны перепрограммировать соседние α-клетки на β-клеточный фенотип, увеличивая выработку инсулина. Хотя эти данные предварительные, они указывают, что в будущем возможно найти лекарства, которые будут стимулировать рост собственных островков, особенно если аутоиммунный процесс будет одновременно заторможен иммунотерапией.

Не следует забывать и о комплексном подходе. СД1 - очень гетерогенное заболевание: у разных пациентов отличается течение аутоиммунной реакции, генетический фон, скорость разрушения клеток. Поэтому все более очевидно, что единого универсального лечения может не быть. Будущие успехи вероятно будут зависеть от сочетания методов. Например, комбинированная терапия: сначала индукция иммунной толерантности (вакцина или антитела), затем восстановление массы β-клеток (трансплантация или стимуляция регенерации), поддержанное новейшими технологиями контроля гликемии (АП, сенсоры и т.д.). Такой мультимодальный план может дать наилучший результат - долговременную ремиссию или полное излечение без иммуносупрессии и без зависимости от внешнего инсулина.

Клинический протокол лечения сахарного диабета 1 типа (с потенциалом полного излечения)

Цель: Представить пошаговый план лечения СД 1 типа с акцентом на инновационные подходы, которые могут привести к ремиссии или излечению. Протокол предназначен для врачей, включает критерии отбора пациентов, схемы иммунотерапии, методики трансплантации островковых клеток, генные и клеточные технологии, новые технические решения, алгоритм ведения пациентов и стратегию мониторинга. Подход индивидуализируется в зависимости от стадии заболевания и состояния пациента.

Критерии отбора пациентов

Стадии диабета и возможности инновационного лечения:

• Пресимптомные стадии (стадия 1–2). Пациенты, у которых выявлены аутоантитела к островковым клеткам поджелудочной железы (двух и более типов) без явных симптомов, то есть лица из группы риска (например, родственники больных СД1). На этих ранних стадиях иммунная агрессия уже началась, но уровень глюкозы еще нормальный или только начинает нарушаться. Критерии отбора: наличие множественных аутоантител (GAD65, IA-2, ZnT8 и др.) и/или нарушение гликемии при нагрузочных тестах, отсутствие клинических проявлений. Возможности вмешательства: профилактические иммунотерапевтические мероприятия с целью замедлить или предотвратить развитие клинического диабета. В частности, на этой стадии возможно применение препаратов, таких как теплизумаб (анти-CD3 антитело), который способен отсрочить манифестацию диабета. Участие в исследовательских программах (TrialNet и др.) рассматривается для таких пациентов.
• Ново выявленный диабет (стадия 3). Пациенты с клинической манифестацией СД1 (гипергликемия, симптомы полиурии, кетоз). Как правило, это первые недели или месяцы с момента установления диагноза, когда еще сохраняется остаточная функция β-клеток (фаза "медового месяца"). Критерии отбора: возраст (дети, подростки и взрослые до ~40 лет в исследованиях), срок от дебюта заболевания – чем раньше, тем лучше (оптимально ≤100 дней с момента диагноза), наличие остаточного С-пептида. Возможности вмешательства: агрессивная иммунотерапия для сохранения собственных β-клеток. В клинических исследованиях использовались, в частности, анти-CD3 антитела (теплизумаб, отеликсизумаб), анти-CD20 (ритуксимаб) и другие, которые показали способность замедлить уничтожение β-клеток и сохранить выработку инсулина. Таким образом, у тщательно отобранных новодиагностированных пациентов можно добавлять иммунотерапию к стандартной инсулинотерапии. Примечание: базисная инсулинотерапия все равно назначается с момента диагноза; инновационные методы являются вспомогательными для достижения ремиссии.
• Длительное течение диабета (стадия 4). Пациенты, больные СД1 много лет, с полной потерей эндогенной секреции инсулина (С-пептид не определяем), часто имеют осложнения или неконтролируемое течение. Критерии отбора: отсутствие эффекта от оптимальной инсулинотерапии и технологий (помпа, мониторинг), частые тяжелые гипогликемии или выраженная гликемическая вариабельность, развитие осложнений (например, нефропатии). Возможности вмешательства: на этой стадии иммунотерапия уже неэффективна, поскольку β-клеток для сохранения нет. Основные инновационные опции – заместительные методы восстановления массы β-клеток: трансплантация островков или поджелудочной железы, внедрение стволовых клеток, искусственная поджелудочная железа. Пациенты с тяжелым лабильным диабетом могут быть кандидатами на аллотрансплантацию островковых клеток или комплексную трансплантацию почки и поджелудочной (если есть конечная стадия нефропатии). Условия отбора: отсутствие значительных противопоказаний к иммуносупрессии (активные инфекции, злокачественные заболевания и др.), возраст обычно >18 лет, успешный опыт комплаенса с лечением. В других случаях акцент делается на технологические решения (помповые системы, датчики, новые инсулины) для оптимального контроля.

Резюме отбора: инновационные методы наиболее эффективны на ранних этапах СД1, когда возможно вмешательство в аутоиммунный процесс или сохранение остаточных β-клеток. Чем позже стадия, тем более инвазивные подходы нужны (трансплантация или устройства). Каждый случай рассматривается индивидуально мультидисциплинарной командой с оценкой риска/пользы от инновационного вмешательства.

Иммунотерапия

Цель: Подавление или модификация аутоиммунного процесса против β-клеток с целью сохранения эндогенной секреции инсулина. Иммунотерапия показана преимущественно пациентам на предсимптоматической стадии или в дебюте ЦД1. Она направлена на различные звенья иммунного ответа – T-лимфоциты, B-лимфоциты, цитокины и другие. Эффективность оценивается по динамике С-пептида (показатель выработки собственного инсулина) и клиническому течению (снижение потребности в экзогенном инсулине, стабильность гликемии). Ниже приведены основные иммуннотерапевтические средства, схемы их применения и рекомендации по мониторингу:

• Теплизумаб (Teplizumab) – моноклональное антитело к CD3 на T-лимфоцитах. Применение: первый препарат, одобренный FDA для модификации течения ЦД1. Показан родственникам больных с положительными аутоантителами (стадия 2) для отсрочки манифестации диабета. Также теплизумаб испытывается у пациентов с ново выявленным ЦД1 (≤6 недель с начала) для сохранения функции β-клеток. Схема: курс продолжительностью 14 дней внутривенно, доза подбирается в зависимости от массы тела, с постепенным повышением в первые дни для снижения риска реакций. Мониторинг эффективности: оценка С-пептида (например, AUC С-пептида через 2-4 часа после стимуляции) до лечения и через 6–12 месяцев после; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и потребность в инсулине. Мониторинг безопасности: теплизумаб часто вызывает транзиторную лимфопению (из-за T-клеточной модуляции), поэтому контроль развернутого анализа крови (лимфоциты) обязателен. Типичные побочные эффекты – сыпь на коже, зуд, головная боль, тошнота, повышение температуры. Возможен синдром высвобождения цитокинов в начале терапии (лихорадка, гипотензия), поэтому первые инфузии проводятся медленно под наблюдением. Рекомендуется мониторинг функции печени (редко фиксируется повышение АлАТ/АсАТ), контроль признаков инфекций. Противопоказано применение при активных инфекциях; перед лечением желательно обследовать пациента на вирусные гепатиты, EBV, туберкулез.
• Ритуксимаб (Rituximab) – моноклональное антитело к антигену CD20 на B-лимфоцитах, приводит к деплеции B-клеток. Применение: испытывался у молодых пациентов (8–40 лет) с недавно диагностированным ЦД1. Курс из 4 внутривенных инфузий (1, 8, 15, 22 день) в исследовании привел к лучшему сохранению секреции С-пептида через 1 год по сравнению с плацебо. Таким образом, ритуксимаб способен замедлить аутоиммунную деструкцию β-клеток. Однако после года преимущества уменьшаются, и аутоиммунный процесс может возобновиться. Мониторинг эффективности: С-пептид (базальный и на стимуляцию) до и после курса; клинические показатели (доза инсулина, HbA1c). Мониторинг безопасности: контроль количества B-лимфоцитов (CD19+) после терапии до восстановления их уровня. Возможные побочные реакции: инфузионные (лихорадка, озноб, гипотензия – особенно при первом введении), аллергические реакции; иммуносупрессия с инфекционными осложнениями. В исследовании было отмечено, что побочные явления чаще встречались в группе ритуксимаба, чем в группе плацебо. Необходимо обследовать пациента на латентный гепатит B перед терапией (ритуксимаб может реактивировать HBV). Также следует учитывать риск оппортунистических инфекций при длительной депрессии B-клеток.
• Другие иммуннотерапевтические подходы. В последние десятилетия испытано несколько иммуномодулирующих препаратов при ЦД1:
  • Абатацепт – цитотоксичный T-лимфоцитарный антиген 4-Ig (CTLA-4Ig), который блокирует костимуляцию T-клеток. В исследовании у новых случаев ЦД1 абатацепт замедлил снижение С-пептида: через 2 года функция β-клеток была выше, чем в группе плацебо. Применяется внутривенно, обычно инфузия каждые 4 недели. Побочные эффекты: инфекции дыхательных путей, головная боль; необходим контроль на инфекции (особенно туберкулез).
  • Антагонисты фактора некроза опухолей (TNF). Препарат Голимумаб (моноклональное антитело к TNF-α) показал в исследовании T1GER, что у детей/молодежи с ново выявленным ЦД1 через 52 недели лечения уровень С-пептида значительно выше, чем у плацебо, и потребность в инсулине меньше. Около 41% пациентов на голимумабе почти не потеряли эндогенную секрецию инсулина за год лечения, против 11% в группе без лечения. Голимумаб вводится подкожно; перед началом следует исключить туберкулез (проба Манту/IGRA) и гепатиты. Подобный эффект в предыдущих меньших исследованиях показывал этанерцепт (растворимый рецептор TNF). Анти-TNF терапия может снизить токсическое действие TNF-α на β-клетки и уменьшить воспаление в островках. Мониторинг: контроль признаков инфекций, печеночных проб.
  • Антагонисты интерлейкинов. Испытаны препараты, блокирующие провоспалительные цитокины IL-1 и IL-6 (например, анакинра – антагонист рецептора IL-1, канакинумаб – анти-IL-1β антитело, тоцилізумаб – анти-IL6R). Результаты пока скромные: в исследованиях с анакинрой/канакинумабом не было достигнуто значительного сохранения С-пептида на год. Исследования тоцилізумаба (анти-IL-6) продолжаются, он может комбинироваться с другими агентами.
  • Иммунотерапия антигенами (вакцины). Попытки "приучить" иммунную систему к бета-клеткам включали вакцинацию антигенами островков (например, GAD65-вакцина, пептидные вакцины). К сожалению, большие плацебо-контролируемые испытания (например, GAD-вакцина Wherrett и соавт.) не показали замедления потери С-пептида. Некоторые пептидные вакцины (DiaPep277) имели обнадеживающие начальные данные, но пока ни одна антиген-специфическая терапия не внедрена в практику.
  • Низкодоозовий анти-T-лимфоцитарный глобулин (ATG). Небольшие исследования применения низкой дозы ATG (например, 2,5 мг/кг одноразово) у ново диагностированных ЦД1 показали умеренное замедление потери β-клеток без чрезмерных побочных эффектов. Его иногда комбинировали с факторами роста (G-CSF) для стимуляции регенерации. ATG вызывает глубокую временную иммуносупрессию, поэтому риск инфекций необходимо учитывать.

Общие рекомендации по мониторингу иммунотерапии: Во время любого иммуносупрессивного лечения пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Необходимо регулярно контролировать показатели гликемии и С-пептид (например, во время перорального или смешанного пищевого толерантного теста) для оценки успешности вмешательства. Показателем эффективности иммунотерапии является замедление падения С-пептида или его стабилизация по сравнению с ожидаемым при обычном течении. Также следует контролировать HbA1c и потребность в экзогенном инсулине – снижение дозы инсулина при достижении целевой гликемии может указывать на частичную ремиссию.

С точки зрения безопасности – обследование на инфекции (гепатиты B/C, ВИЧ, туберкулез, герпесвирусы) перед началом терапии; клинический осмотр на предмет инфекционных или аутоиммунных осложнений при каждом визите; общие анализы крови с лейкоформулой, печеночные и почечные пробы при необходимости. Пациент должен быть проинформирован о симптомах опасных побочных реакций (лихорадка, желтуха, кашель, образование синяков и т. д.). Долгосрочное наблюдение важно, так как даже после завершения курса иммунотерапии эффект может быть временным, и может возникнуть необходимость в повторном курсе (например, исследуется повторное введение теплизумаба через определенный интервал для продолжения ремиссии).

Трансплантация островковых клеток

Цель: Восстановить популяцию инсулин-продуцирующих β-клеток путём внедрения здоровых островков поджелудочной железы, что позволит достичь инсулиннезависимости или значительного улучшения гликемического контроля. Этот метод направлен скорее на заместительную терапию, чем на модификацию иммунной системы, поэтому его следует рассматривать у пациентов с минимальной или отсутствующей собственной функцией β-клеток.

Показания для трансплантации островков:

• Лабильное течение диабета 1 типа с угрожающими гипогликемиями. Пациенты с частыми тяжёлыми гипогликемическими эпизодами, особенно при синдроме неосведомленности о гипогликемии, не поддающиеся коррекции стандартными методами (инсулиновые помпы, CGM).
• Нестабильный контроль гликемии. Несмотря на интенсивную терапию, пациенты имеют значительные колебания уровня глюкозы в крови, высокий уровень HbA1c и риск кетоацидоза.
• Сочетание с трансплантацией почки. У пациентов с диабетом 1 типа и терминальной стадией диабетической нефропатии целесообразно рассматривать одновременную трансплантацию почки и поджелудочной железы (или сначала почки с дальнейшей трансплантацией островков). Комплексная трансплантация поджелудочной железы – более радикальный путь, но трансплантация островков менее инвазивна и может проводиться после успешной пересадки почки.
• Отсутствие тяжёлых противопоказаний к иммуносупрессии. Пациент не должен иметь активный злокачественный процесс, неконтролируемые инфекции; следует оценить сердечно-сосудистый риск (так как необходима процедура черезкожной портальной катетеризации). Обычно выбираются взрослые пациенты (≥18 лет).

Методики трансплантации:

• Алотрансплантация островков. Стандартная методика, при которой островковые клетки получают от донорской поджелудочной железы умершего донора. Необходима высокая степень очистки островков; часто для достижения достаточной массы β-клеток требуется островки от 2–3 доноров. Трансплантацию обычно проводят черезкожно: островки вводят в печень через воротную вену под ультразвуковым контролем. В печени островки имплантируются в синусоиды и начинают вырабатывать инсулин в ответ на глюкозу, образуя эндогенную регулируемую систему секреции инсулина. Этот подход позволил многим пациентам отказаться от инсулина и достичь нормогликемии. Эффективность: по данным международного многоцентрового исследования (Эдмонтонский протокол), через 1 год после трансплантации 44% пациентов были инсулин-независимыми с хорошим гликемическим контролем, хотя через 2 года эта доля снизилась (~14% оставались без инсулина). То есть первичный успех значительный, но с течением времени часть трансплантированных островков теряется, и некоторым пациентам снова требуется инсулин (хотя и в меньших дозах). Основная причина потери функции трансплантата – иммунное отторжение и рецидив аутоиммунитета. Поэтому оптимизация иммуносупрессии – ключ к долгосрочному успеху (см. ниже).
• Трансплантация стволовых клеток-производных островков. Экспериментальное направление – использование β-клеток, выращенных из плюрипотентных стволовых клеток. В 2021 году впервые была проведена трансплантация лабораторно выращенных β-клеток человеку с СД1: было достигнуто значительное собственное производство инсулина и улучшение контроля. Компания Vertex (препарат VX-880) сообщила о случаях инсулин-независимости у пациентов после введения таких клеток, хотя пациенты получали иммуносупрессию, как при обычной трансплантации островков. Преимущество метода – потенциально неограниченный источник β-клеток, выращенных в культуре. Недостаток – иммунная система всё равно распознаёт чуждые клетки, поэтому необходима иммуносупрессия (или капсулирование, см. новые технологии). Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) позволяют теоретически получить β-клетки из клеток самого пациента, что устранило бы проблему отторжения, но аутоиммунные Т-клетки всё равно могут атаковать эти клетки, если не решить проблему аутоиммунитета.
• Другие методы. В перспективе рассматривается ксенотрансплантация – использование островков от животных (например, свиней) как временное решение нехватки доноров. Это требует надёжных средств иммунной защиты (генетическая модификация животных островков или капсулирование). Также проводятся исследования новых мест имплантации – например, подкожное пространство, сальник, жировая ткань брюшной полости – они технически безопаснее, чем печень, и позволяют легче наблюдать/вмешиваться при отторжении.

Протоколы иммуносупрессии при трансплантации:

Трансплантация островков требует пожизненной иммуносупрессивной терапии (как и другие трансплантации органов) для предотвращения отторжения трансплантата и рецидива аутоиммунитета. Особенность – желательно минимизировать токсичность для β-клеток. Классическая схема (Эдмонтонский протокол) исключает глюкокортикоиды, так как стероиды ухудшают гликемию и токсичны для островков. Типичная схема: индукция антителом к рецептору IL-2 на Т-лимфоцитах (базиликсима́б или даклизума́б) во время трансплантации, затем поддерживающая терапия ингибитором кальциневрина (такролимус в низкой дозе) и антипролиферативным средством (микофенолата мофетил или сиролимус). В протоколе с Миннесоты использовали такролимус + сиролимус как базу, с добавлением даклизума́ба – это обеспечило ~1 год стабильной инсулиннезависимости.

Новые схемы иммуносупрессии оптимизируются для улучшения долгосрочной выживаемости островков:

• Т-клеточная деплеция при индукции. Использование антитимоцитарного глобулина (ATG) или алемтузумаба на этапе трансплантации обеспечивает глубокое подавление Т-лимфоцитов, что снижает раннее отторжение островков. Например, индукция ATG + даклизума́б + этанерцепт (анти-TNF) с дальнейшей поддержкой мифенолатом и низким такролимусом дала инсулиннезависимость у 100% пациентов (8/8) и устранение гипогликемий. Однако Т-клеточная деплеция может вызвать синдром высвобождения цитокинов и требует профилактики инфекций.
• Блокада костимуляции. Использование белатасепту (антагонист CD80/86 на APC) как замена кальциневриновым препаратам или в комбинации – снижает токсичность для островков. Есть данные о успешных трансплантациях с использованием белатасепту и даже эфализумаба (анти-CD11a) вместо стандартных препаратов.
• Антицитокиновая терапия после трансплантации. Воспалительная реакция в первые дни после имплантации островков ("instant blood-mediated inflammatory reaction", IBMIR) может повредить часть клеток. Поэтому добавляют, например, этанерцепт (ингибитор TNF-α) и анакинру (антагонист IL-1) в первые недели после трансплантации. Это способствует приживлению островков. Комбинированная блокада IL-1β и TNF-α в некоторых случаях позволила достичь успеха с одной имплантацией, значительно повысив эффективность процедуры.
• Клеточная терапия для иммунологической толерантности. Параллельная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток (MSC) или регуляторных T-клеток вместе с островками – перспективный метод уменьшения иммунного ответа без традиционных иммуносупрессантов. MSC обладают иммуномодулирующими и трофическими свойствами, что может улучшить приживление островков. Эти методы пока на стадии клинических исследований.

Долгосрочное наблюдение после трансплантации:

Пациенты после трансплантации островков требуют пожизненного наблюдения как со стороны эндокринолога, так и трансплантолога. Основные аспекты наблюдения:

• Функция трансплантата: регулярный контроль гликемии натощак и после еды, уровней С-пептида (например, ежегодные стимуляционные тесты) для оценки способности трансплантированных островков вырабатывать инсулин. Критерии успеха – поддержание нормогликемии без экзогенного инсулина или с минимальной дозой. Даже если достигается полная инсулиннезависимость, рекомендуется время от времени проверять толерантность к глюкозе (например, ММТТ – смешанный питательный тест), чтобы своевременно выявить начало ухудшения функции трансплантата.
• Иммунологический контроль: мониторинг маркеров отторжения. Увеличение потребности в инсулине или ухудшение гликемии может свидетельствовать о частичном отторжении трансплантата или рецидиве аутоиммунитета. При подозрении проводят исследование титров донор-специфических HLA-антител (если они присутствуют, это свидетельствует о аллоиммунизации против трансплантированных клеток). Также можно рассматривать биопсию трансплантата (что затруднительно для островков в печени) или анализ циркулирующих биомаркеров гибели β-клеток (например, фрагменты инсулиновой ДНК). При признаках отторжения корректируют иммуносупрессию (повышение дозы такролимуса, пульс-терапия стероидами или введение антител против T-клеток).
• Лабораторный мониторинг терапии: пациент постоянно принимает иммуносупрессоры, поэтому необходимо контролировать их концентрации (уровень такролимуса в крови – сначала частый контроль, затем периодически) и побочные эффекты. Такролимус и циклоспорин нефротоксичны, поэтому проводится регулярный контроль креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ); при ухудшении функции почек рассматривают коррекцию дозы или переход на другую схему (например, белатасепт). Микофенолат может вызывать цитопению – нужно делать общий анализ крови; сиролимус – дислипидемию (мониторинг липидограммы) и поражение печени (АЛТ, АСТ).
• Профилактика и выявление инфекций: иммуносупрессия повышает риск инфекций (особенно оппортунистических). В ранний посттрансплантационный период назначается профилактика пневмоцистоза (сульфаметоксазол/триметоприм), герпесвирусов (валганцикловир при риске CMV) и т.д. Необходим мониторинг симптомов инфекций; вакцинация пациента по возможности (но живые вакцины противопоказаны).
• Общий метаболический контроль и осложнения: даже после успешной трансплантации, если пациент долго жил с диабетом, необходимо продолжать скрининг осложнений – осмотр глазного дна ежегодно, мониторинг микроальбуминурии, неврологический осмотр. Если трансплантат функционирует хорошо, прогрессирование осложнений может замедлиться или остановиться, но уже имеющиеся изменения (ретинопатия, нефропатия) требуют соответствующего лечения.

Таким образом, трансплантация островковых клеток – это эффективный, но ресурсоемкий подход, который может привести к функциональному излечению (нормогликемия без инсулина). Однако она требует агрессивной иммуносупрессии и тщательного долгосрочного наблюдения. Пациентов следует информировать о балансе: польза (освобождение от инъекций инсулина, улучшение качества жизни, профилактика гипогликемий) против риска (инфекции, побочные эффекты препаратов, потенциальная утрата трансплантата). В центрах, выполняющих такие трансплантации, обычно действуют протоколы отбора и наблюдения, которым следует придерживаться.

Генная терапия и клеточное лечение

Цель: Вмешательство на генетическом и клеточном уровне для устранения причины диабета 1 типа (ЦД1) – аутоиммунного разрушения β-клеток – или для замещения утраченных β-клеток новыми, защищёнными от иммунной атаки. Эти подходы пока находятся на стадии исследований и клинических испытаний, но в будущем могут обеспечить настоящее излечение без пожизненной иммуносупрессии.

Редактированные стволовые клетки и CRISPR. Современные технологии редактирования генома (например, CRISPR/Cas9) открывают путь к созданию «универсальных» β-клеток. Идея заключается в генетической модификации стволовых клеток таким образом, чтобы дифференцированные из них островковые клетки не распознавались иммунной системой как чуждые. Например, можно удалить или изменить гены HLA, ответственные за презентацию антигенов, чтобы избежать отторжения трансплантированных клеток. В 2022 году начались первые испытания, в ходе которых пациенту ввели инкапсулированные геномодифицированные стволовые β-клетки (продукт компаний ViaCyte & CRISPR Therapeutics) – эти клетки имеют отредактированный геном, чтобы быть «невидимыми» для иммунной системы, с целью лечения ЦД1 без иммуносупрессии. Эта стратегия, если она окажется успешной, позволит получить неограниченные allograft β-клетки, которые выживут долго и обеспечат нормальный гомеостаз глюкозы.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC). Технология iPSC позволяет перепрограммировать соматические клетки пациента (например, фибробласты кожи) обратно в плюрипотентное состояние, а затем дифференцировать их в β-клетки. Теоретически это даёт аутоаутологичные β-клетки, генетически идентичные пациенту, что устраняет риск ало-иммунного отторжения. Некоторые исследования на моделях показали успешное получение инсулин-продуцирующих клеток из iPSC, но проблема заключается в автоиммунитете: те же самые автоагрессивные Т-лимфоциты пациента могут снова атаковать эти клетки. Возможные решения включают редактирование iPSC-β-клеток (как описано выше) или модификацию иммунной системы пациента (например, через генную терапию гемопоэтических стволовых клеток – см. ниже). Пока что iPSC в основном являются инструментом научных исследований, но в будущем могут стать источником клеток для индивидуализированной терапии.

Генная терапия для иммунотерапии. Один из подходов к лечению ЦД1 – перепрограммировать иммунную систему, чтобы она перестала атаковать островковые клетки. Генная терапия может вмешиваться в этот процесс несколькими способами:

• Удаление аутоагрессивных клеток. Теоретически, используя CRISPR/Cas9, можно модифицировать собственные Т-лимфоциты пациента, удаляя рецепторы (TCR), специфичные к панкреатическим антигенам, или отключив гены, важные для дифференциации аутоагрессивных клеток. На практике это пока не реализовано в клинике, но концепция близка к технологиям CAR-T в онкологии.
• CAR-Tregs (химерные рецепторы на регуляторных Т-клетках). Перспективный метод: собственные регуляторные Т-клетки пациента выделяются, генетически модифицируются, чтобы они экспрессировали рецепторы, которые направляют их именно к β-клеткам (например, к антигенам островковых клеток), а затем возвращаются пациенту. Такие CAR-Tregs могли бы избирательно подавлять аутоиммунное воспаление в поджелудочной железе. В настоящее время это на стадии лабораторных исследований.
• Генная терапия в поджелудочной железе. Некоторые исследования на животных вводили вирусные векторы прямо в поджелудочную железу для экспрессии иммунорегуляторных белков. Например, экспрессия противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-β) локально могла бы способствовать толерантности. Также рассматривается доставка генов антиапоптотических факторов в β-клетки, чтобы сделать их более устойчивыми к атаке.

Перепрограммирование клеток in vivo. Очень инновационное направление — заставить другие клетки организма вырабатывать инсулин, по сути, превратив их в β-клетки и обойдя автоагрессию:

• Конверсия α-клеток поджелудочной железы. Исследователи продемонстрировали на мышах возможность с помощью генотерапии перепрограммировать α-клетки в β-клетки. Введение аденоассоциированного вируса (AAV) с генами транскрипционных факторов Pdx1 и MafA (ключевые для развития β-клеток) в проток поджелудочной железы приводило к трансдифференцировке глюкагон-продуцирующих α-клеток в инсулин-продуцирующие клетки. У диабетических мышей с аутоиммунным СД1 этот метод нормализовал уровень глюкозы; правда, в аутоиммунной модели эффект продолжался около 4 месяцев, после чего новые β-клетки также подвергались иммунной атаке. Это подтверждает, что подобную генную терапию необходимо сочетать с иммуносупрессией или иммуномодуляцией. В экспериментах с пересаженными человеческими островками также удалось индуцировать образование β-клеток из α-клеток, что восстановило гликемию у иммунодефицитных мышей. Такой подход, если будет безопасным, может дать способ восстановить β-клетки прямо в организме пациента.
• Регенерация β-клеток из других источников. Проводятся эксперименты по стимуляции размножения существующих β-клеток или их регенерации из клеток-предшественников в самой поджелудочной железе (например, через надэкспрессию фактора роста β-клеток, как инсулиноподобный фактор роста). Пока что у человека это не дало практических результатов.

Другие клеточные методы:

• Мезенхимальные стволовые клетки (MSC). Эти клетки, полученные из костного мозга или жировой ткани, обладают иммуномодулирующими свойствами. В экспериментах у пациентов с СД1 введение MSC ассоциировалось с увеличением регуляторных Т-клеток и определенным снижением маркеров аутоиммунного воспаления. Хотя выраженного клинического эффекта (ремиссии диабета) пока не доказано, MSC рассматриваются как вспомогательная терапия — например, для супрессии аутоиммунитета после трансплантации островков (ко-трансплантация MSC может улучшить приживаемость островков).
• Аутологичная трансплантация костного мозга (иммунное перезагрузки). В тяжелых случаях новообнаруженного СД1 исследовали метод высокодозной химиотерапии с последующей аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (как при онкогематологических заболеваниях) с целью «перезагрузить» иммунную систему. Некоторые пациенты в исследованиях в Бразилии достигали многолетней ремиссии без инсулина после такого агрессивного лечения. Но риски очень высоки (токсичность химиотерапии, инфекции), поэтому это не стандартный подход и остается экспериментальным.

Перспективы терапии: Генная и клеточная терапия — это следующий рубеж в лечении СД1. Хотя в настоящее время нет утвержденных генетических методов, прогресс значительный. Уже доказана возможность функционального излечения с помощью клеточных методов (трансплантация островков, стволовых клеток дериватов) — главное преодолеть барьер иммунного отторжения. Сочетание технологий (например, β-клетки с капсулой + CRISPR-модификация для иммунной инкогнито) может дать стойкий результат. Протокол лечения будущего, вероятно, будет включать раннюю иммунотерапию для индукции толерантности, клеточную терапию для восстановления β-клеточной массы, и возможно генетическую настройку клеток, чтобы избежать рецидива. На данный момент эти методы — прерогатива клинических исследований. Врачи должны отслеживать результаты исследований, чтобы при возможности направлять соответствующих пациентов на участие в них.

Новые технологии

Цель: Использование инженерных и информационных технологий для оптимизации контроля гликемии, улучшения качества жизни пациента и снижения риска острых и хронических осложнений. Хотя эти подходы не устраняют причину диабета, они являются важной частью комплексного ведения и могут значительно улучшить состояние пациента, дополняя или заменяя стандартную терапию.

• «Искусственная поджелудочная железа» (ИПЖ). Под этим термином понимаются закрытые или гибридно-замкнутые контуры подачи инсулина — системы, которые автоматически регулируют инсулинотерапию на основе показателей непрерывного мониторинга глюкозы (CGM). Современные коммерческие системы (Medtronic 780G, Tandem Control-IQ, Diabeloop и другие) способны самостоятельно изменять скорость базальной инфузии инсулина и болюсы для коррекции, поддерживая уровень глюкозы в целевом диапазоне большую часть времени. Эффективность: доказано, что такие системы увеличивают «Time in Range» (время в пределах целевых значений гликемии, 3.9–10 ммоль/л) и снижают частоту гипогликемий по сравнению с традиционными насосами или многократными инъекциями. Особенно эффективны двугормональные системы — например, биональная поджелудочная железа, которая подает и инсулин, и глюкагон, еще лучше имитируя физиологию. Добавление второго гормона (глюкагона или аналогов амилина) помогает избегать как гипогликемий, так и постпрандиальных пиков. На сегодняшний день некоторые ИПЖ являются гибридными — пациент все еще вводит информацию о приеме пищи (объявляет углеводы), но алгоритмы постоянно совершенствуются. Применение: пациентам с ЦД1 рекомендуется использование CGM; при возможности — сочетание с инсулиновым насосом с функцией автоматического контроля. Это особенно показано при лабильном диабете, частых ночных гипогликемиях, детям младшего возраста. Мониторинг: анализ данных насоса/CGM (профили гликемии, вариабельность) каждые 1-3 месяца, подбор оптимальных параметров алгоритма (чувствительность, целевая глюкоза и т.д.) индивидуально. ИПЖ значительно снижает нагрузку на пациента и риск человеческой ошибки, что улучшает общий прогноз.
• «Умные» инсулины (инсулины с авто-регуляцией активности). Это инновационный класс инсулиновых препаратов, которые автоматически изменяют свою активность в зависимости от уровня глюкозы в крови. Идея заключается в том, чтобы инсулин действовал интенсивнее при гипергликемии и замедлял выброс при нормогликемии, снижая риск гипогликемий. Реализация может быть разной: инсулин, связанный с молекулой-носителем, которая расщепляется при высокой концентрации глюкозы; или инсулин, инкапсулированный в наночастицы, которые высвобождают его в зависимости от уровня глюкозы. Хотя на сегодняшний день таких инсулинов на рынке нет, доклинические исследования демонстрируют их эффективность. В частности, недавно было сообщено о безопасности и эффективности таблетированного «глюкозо-чувствительного» инсулина у животных, готовятся клинические испытания. Перспектива: разовой инъекции такого инсулина на сутки (или даже на неделю) могло бы быть достаточно для поддержания нормогликемии без постоянного контроля — настоящий «интеллектуальный» заменитель поджелудочной.
• Инновационные способы введения инсулина. Кроме традиционных подкожных инъекций шприцом или помпой, разработаны альтернативные методы доставки:
  • Ингаляционный инсулин. Препарат Афрезза (Afrezza) — человеческий инсулин в порошке для ингаляций — обеспечивает очень быстрое всасывание из легких (пик действия ~15 минут). Он уже используется некоторыми пациентами как замена ультракоротким инъекциям на еду. Ограничения: подходит только для людей без заболеваний легких; дозировка менее точная для высоких потребностей.
  • Трансдермальные системы. Исследуются пластыри с микроголками, содержащие инсулин. Микроголки прокалывают верхний слой кожи и постепенно высвобождают инсулин. Есть разработки микроголок с глюкозочувствительным покрытием — такой пластырь потенциально может работать как «искусственная β-клетка», выделяя инсулин при повышении глюкозы.
  • Пероральные и другие способы. Инсулин в таблетках или капсулах долго не удавалось создать из-за его разрушения в желудке. Однако новейшие нанокапсулы и молекулярные носители (липосомы, полимеры) уже проходят испытания — они защищают инсулин от желудочной кислоты и помогают всасываться в кишечнике. Никакой из них пока не утвержден, но прогресс есть. Также были попытки создания назального спрея с инсулином.
  • Имплантированные помпы. Существуют системы, которые имплантируются под кожу и содержат резервуар инсулина, высвобождая его стабильно (в ЕС был одобрен имплант MiniMed Apex). Они уменьшают проблему ежедневных инъекций, но не получили широкого распространения.
  • Автоинжекторы и «ручки» с напоминаниями. Современные инсулиновые ручки могут быть смарт-устройствами: они запоминают дозы, синхронизируются со смартфоном, напоминают о инъекции. Это косвенно улучшает контроль, особенно у забывчивых пациентов или подростков.
• Другие технологические инновации:
  • Мониторинг кетонов и других параметров. Для пациентов с тяжелым течением ЦД1 разрабатываются сенсоры для непрерывного контроля кетонов в крови, что может предупреждать развитие кетоацидоза.
  • Теле-медицина и мобильные приложения. Современные глюкометры, CGM и помпы подключены к смартфонам; данные могут дистанционно отслеживаться врачами. Алгоритмы на основе ИИ помогают прогнозировать гликемию и давать советы пациентам в реальном времени.
  • Biofeedback устройства. Например, устройства, подающие вибросигнал при быстром падении глюкозы (как помощь при гипогликемической обморочности). Или автоматические глюкагоновые инжекторы, которые срабатывают при сенсорном обнаружении гипогликемии.
• Биоинженерные методы «искусственной поджелудочной». Отдельно стоит упомянуть биоартифицированную поджелудочную — имплантированные устройства с живыми β-клетками внутри, окруженные полупроницаемой мембраной. Эта мембрана пропускает глюкозу, инсулин и питательные вещества, но изолирует клетки от иммунной системы. Таким образом, β-клетки могут жить и работать без отторжения, без системной иммуносупрессии. Пример — капсулы ViaCyte: их имплантируют под кожу, внутри — клетки-предшественники островков, которые дозревают и начинают выделять инсулин. Первые исследования показали наличие производства инсулина в таких капсулах у людей, но пока этого недостаточно для полного контроля. Проблемы — фиброз капсулы со временем, ограниченная диффузия кислорода. Тем не менее, это перспективное направление, которое может объединить преимущества технологии и трансплантации: пациенту имплантируют «картридж» с новыми β-клетками, и он может обходиться без инсулина, не принимая иммуносупрессанты.

Роль новых технологий в потенциальном излечении: хотя сами по себе гаджеты и устройства не вылечат аутоиммунный процесс, они могут поддержать пациента до того момента, когда станут доступны биологические лечения. Более того, при частичной ремиссии или после трансплантации технологии помогают мониторить и подстраховывать. Например, пациент после трансплантации островков может носить CGM, который сразу сигнализирует о повышении глюкозы, что может указывать на начало отторжения. А технологии закрытого контура минимизируют метаболический стресс на β-клетки, что может продлить фазу ремиссии. Таким образом, инновационные технологии — неотъемлемая часть комплексного протокола лечения ЦД1 даже при применении иммунотерапии или трансплантации.

Алгоритм лечения

Ниже представлен поэтапный план ведения пациента с ЦД1 с учетом возможностей полного излечения. Алгоритм учитывает стадию заболевания и индивидуальные особенности. Каждый шаг включает стандартные меры и рассмотрение инновационных вмешательств, если они показаны:

1. Подтверждение диагноза и оценка стадии. При обращении пациента с гипергликемией и симптомами, установить диагноз ЦД1 (лабораторно: глюкоза, кетоны, pH, аутоантитела GAD/IA-2/ZnT8 при возможности). Определить, является ли это новым случаем (стадия 3) или пациент может относиться к группе высокого риска (стадия 1–2, выявленная при скрининге, например, у родственника). Провести базовую оценку: уровень С-пептида, титры аутоантител, HbA1c, клиническое состояние (наличие кетоацидоза, дегидратации – сначала стабилизировать состояние). Если пациент из группы риска и еще нет гипергликемии – классифицировать как пресимптомный диабет.
2. Инициация терапии на этапе дебюта (стадия 3). Новодиагностированному пациенту немедленно назначить инсулинотерапию – базально-болюсную (в многократных инъекциях) или инсулиновую помпу. Провести обучение самоконтролю глюкозы, диете, распознаванию гипо-/гипергликемии. Одновременно оценить критерии для иммунотерапии: если пациент молодого возраста, короткий срок с момента появления симптомов (до 6 недель), нет противопоказаний – обсудить возможность добавления иммунотерапевтического протокола. В частности, рассмотреть теплизумаб как наиболее перспективный вариант (при условии доступности препарата): один 14-дневный курс как можно скорее после стабилизации состояния. Если теплизумаб недоступен или есть противопоказания, рассмотреть участие в клиническом исследовании других средств (например, голимумаба или абатацепта) – с согласия пациента. Иммунотерапию проводить параллельно с инсулинотерапией; не следует ждать эффекта иммуносупрессии для отмены инсулина, инсулин должен назначаться по мере необходимости. Цель на этом этапе – достичь хорошего контроля гликемии (глюкоза до и после еды в целевых пределах) и, если возможно, способствовать наступлению ремиссии (периода «медового месяца»).
3. Ведение пресимптомных пациентов (стадия 1–2). Если выявлено, что пациент имеет высокий риск ЦД1 (например, положительные 2 или более аутоантител, но гликемия нормальная или только незначительные отклонения), следует проконсультировать в специализированном центре (например, программа TrialNet или аналогичная) для подтверждения стадии и решения вопроса о превентивной терапии. При наличии открытых протоколов можно назначить теплизумаб профилактически для отсрочки диабета. Учитывая, что теплизумаб официально одобрен для этих показаний, его можно применить по стандартизированному курсу. Если пациент не получает экспериментального лечения, необходимо часто мониторировать: обучить проводить самоконтроль глюкозы (например, раз в неделю или при подозрении на гипергликемию), повторять глюкозо-толерантные тесты каждые 6 месяцев. Плановые осмотры – каждые 3–6 месяцев. Цель – максимально рано выявить переход в клиническую стадию и своевременно начать инсулин, а также, если доступны новые средства (вакцины, иммуномодуляторы), применить их на доклинической стадии.
4. Оптимизация терапии в первый год после дебюта. У пациентов, которые начали инсулин и, по показаниям, получили иммунотерапию, первые 3–6 месяцев – критический период. Необходимо тесно наблюдать (ежемесячные консультации сначала). Коррекция инсулинотерапии: через несколько недель после начала лечения у многих наступает частичная ремиссия – улучшение гликемии при очень малых дозах инсулина из-за временного восстановления β-клеток. В этот период важно избегать гипергликемий (чтобы не «убить» восстановленные клетки глюкотоксичностью) и гипогликемий (чтобы не маскировать восстановление). Соответственно, дозы инсулина нужно плавно уменьшать, ориентируясь на профили гликемии. Если пациент перешел на помпу, использовать функции снижения базала при тенденции к гипо. Лабораторный контроль: определить уровень С-пептида на 3 или 6 месяце – сравнить с начальным. Если С-пептид увеличился или не снизился – это успех (указывает на ремиссию), если резко упал до нуля – аутоиммунное разрушение продолжается. В последнем случае, при отсутствии иммунотерапии ранее, можно рассмотреть ее позднее применение в рамках эксперимента (некоторые протоколы допускают до 6–12 месяцев от диагноза, хотя эффект менее гарантирован). Обучение и поддержка: активно работать с пациентом по вопросам диеты, физических нагрузок, чтобы минимизировать колебания гликемии.
5. Интеграция технологий. На всех этапах стоит использовать современные технологии для улучшения контроля. Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) рекомендуется с момента установления диагноза (при наличии ресурсов) — это улучшает осведомленность пациента о своем состоянии и позволяет врачу видеть тенденции гликемии между визитами. Инсулиновая помпа — рекомендуется пациентам, мотивированным, особенно детям, или при нестабильном графике дня, частых гипо. Если доступна гибридная замкнутая система — это значительно помогает в достижении целевого уровня гликемии. В протоколе предусмотрено: при каждом визите оценивать целесообразность подключения технологий. Например, если HbA1c > 7% и частые гипо на мультиинъекциях — показана помпа + CGM. Если уже на помпе, но HbA1c >7% — показан переход на алгоритм с автокоррекцией (замкнутый контур). Телеметрия: в современных условиях обсудить с пациентом дистанционную передачу данных (через мобильные приложения) для коррекции лечения сахарного диабета без очного визита.
6. Оценка кандидатов на трансплантацию/клеточную терапию. Если, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию и технологии, контроль неудовлетворительный или угрожает жизни (частые тяжелые гипогликемии, гликемия хаотична, быстрое прогрессирование осложнений), следует направить пациента на консультацию в центр трансплантации. Критерии — как описано выше: преимущественно взрослые пациенты с длительным стажем диабета, отсутствием собственного инсулина (С-пептид 0) и подтвержденной неэффективностью традиционной терапии. Решение по трансплантации островков или поджелудочной железы принимается совместно с трансплантологами: учитываются наличие донора, иммунологический статус (HLA-антитела), риски операции. Если пациент подходит, в протоколе лечения делается акцент на предтрансплантационную подготовку: оптимизация состояния (лечение инфекций, стабилизация давления и др.), психологическая оценка (готовность к иммуносупрессии). Альтернативно: если доступны программы экспериментальной клеточной терапии (например, исследования VX-880 или аналоги), пациенту можно предложить участие в них, особенно если он не подходит для традиционной трансплантации.
7. Проведение трансплантации и ранний послеоперационный период. Непосредственно перед трансплантацией — провести иммуносупрессивную индукцию (ATG или моноклональные антитела) в соответствии с протоколом центра. Во время трансплантации островков — контролировать гемодинамику, уровень глюкозы (может падать при выбросе инсулина из трансплантата). После трансплантации: часто мониторировать глюкозу и С-пептид. Инсулин не отменять сразу — уменьшать постепенно, чтобы не вызвать перегрузку новых островков глюкозой. Как только глюкоза начинает падать ниже нормы — прекратить экзогенный инсулин. Иммуносупрессия: назначить поддерживающие дозы такролимуса + MMF (или другая схема) и профилактику инфекций. Отслеживать признаки отторжения (см. раздел мониторинга). Частота визитов — очень высокая первые 3 месяца (еженедельно, затем каждые 2 недели), с постепенным уменьшением до ежемесячно в конце первого года. Пациенту дать четкие инструкции по приему иммуносупрессантов (режим, не пропускать!), диете при иммуносупрессии (избегать сырого, тщательно мыть фрукты — профилактика инфекций).
8. Долгосрочное наблюдение и коррекция плана. После первого года лечения нужно оценить результаты:
   • Если удалось достичь ремиссии (полной или частичной) — то есть пациент либо полностью без инсулина, либо на очень низких дозах с нормальным HbA1c — зафиксировать это состояние. Продолжить мероприятия мониторинга (см. далее) для поддержания ремиссии как можно дольше. Обсудить с пациентом возможность поддерживающих иммуннотерапевтических курсов (например, повторный теплизумаб через год) — на данный момент это экспериментально, но некоторые специалисты предполагают, что периодическое введение иммуномодуляторов может продлить ремиссию.
   • Если недостаточный эффект — например, иммуннотерапия не остановила прогрессирование, пациент полностью зависим от инсулина — пересмотреть план. Убедиться, что использованы все оптимальные технологии (АПЗ, обучение). Рассмотреть другой класс иммуннотерапии — иногда то, что не сработало у одних, может сработать у других (но вне клинических исследований это сложно реализовать). Оценить мотивацию пациента к более инвазивным процедурам (трансплантация) и соответственно откорректировать план: возможно, при хроническом течении стоит запланировать трансплантацию островков через несколько лет, когда пациент достигнет определенного возраста или улучшится ситуация с донорами.
   • Если трансплантация успешна (инсулиннезависимость без гипергликемии) — сосредоточиться на поддержании трансплантата. Продолжить иммуносупрессию и регулярный мониторинг. В алгоритме лечения на этом этапе главное — профилактика осложнений иммуносупрессии и поддержание высокого качества жизни (на фоне инсулиннезависимости проводить реабилитационные мероприятия, снять психологический стресс многолетнего диабета, но предупредить о необходимости дисциплины в приеме лекарств).
   • Если трансплантат теряется (возвращение потребности в инсулине) — оценить причины (иммунные, технические). По возможности — запланировать повторную трансплантацию (часто проводят 2–3 сеанса имплантации островков для достижения стойкого эффекта). Повторить индукцию и поддерживать более интенсивную иммуносупрессию или новую ее комбинацию.
9. Индивидуальные особенности. Алгоритм может изменяться в зависимости от:
   • Возраст пациента. Дети: иммунотерапия в возрасте <8 лет почти не изучена, трансплантация противопоказана. Основной акцент — технологии (помпы, CGM) и обучение родителей. Подростки: проблемы с комплаенсом — чаще использовать технологии-автоматику; иммунотерапия возможна (некоторые исследования включали ≥6 лет для абатацепта, ≥8 лет для теплизумаба). Молодые взрослые: активнее предлагать новые методы, поскольку они более мотивированы и физически выносливы для переноса иммуносупрессии. Пожилые: иммунотерапия менее целесообразна (диабет уже длится долго), трансплантация под вопросом (больше противопоказаний), главная цель — комфорт и избегание гипогликемий (здесь поможет АПЗ).
   • Сопутствующие заболевания. При аутоиммунных полисиндромах (например, СД1 + аутоиммунный тиреоидит + целиакия) — иммунотерапия может влиять и на другие заболевания (ритуксимаб, например, помогает при некоторых аутоиммунных анемиях, но может ухудшить инфекции). Нужно подходить взвешенно, возможно, консультироваться с смежными специалистами. При ИБС или других сердечно-сосудистых заболеваниях — осторожно с трансплантацией (иммуносупрессия может обострить инфекции, стероиды — гипертензию и т. д.).
   • Социальные факторы. Пациенту нужно разъяснить все опции. Не все будут готовы, например, к трансплантации островков из-за страха перед иммуносупрессией. В таком случае — не «настаивать», а обеспечить максимально эффективную консервативную терапию. Напротив, некоторые пациенты могут желать экспериментального лечения — им следует предоставить информацию о клинических испытаниях, если это безопасно и законно в их случае.
10. Документация и мультидисциплинарность. Весь план лечения и его изменения должны документироваться в виде индивидуального плана ведения пациента. Желательно, чтобы в процессе участвовали: эндокринолог/диабетолог (координирует лечение), иммунолог/ревматолог (для иммунотерапии), трансфузиолог/гематолог (если стволовые клетки, генотерапия), трансплантолог (при направлении на трансплантацию), диабетолог-координатор технологий (помпы, CGM), психолог. Командный подход повышает эффективность.

Алгоритм резюмируется так: стандарт лечения СД1 + добавление пациенту тех инновационных инструментов, на которые он является кандидатом. При этом базис (инсулинотерапия и самоконтроль) остается всегда, но уменьшается в роли по мере успеха вмешательств — вплоть до полной отмены инсулина в случае успешной ремиссии или трансплантации.

Мониторинг и сопровождение

Цели мониторинга: оценка успешности лечения (как метаболического контроля, так и иммунных и трансплантационных результатов), раннее выявление осложнений или неудач терапии, долгосрочное поддержание здоровья пациента. Мониторинг должен быть многокомпонентным:

• Метаболический контроль (гликемия). Основной краткосрочный маркер — уровни глюкозы (ежедневники СКГ или данные CGM). Показатели: время в целевом диапазоне (TIR) — должно быть >70% при использовании технологий; доля времени в гипогликемии <4% (минимизировать риски). Каждые 3 месяца — измерение HbA1c для объективной оценки компенсации. Целевой HbA1c для большинства — <7,0% (или индивидуально больше, если есть риск гипо). Важно отслеживать вариабельность гликемии — высокие колебания сами по себе повреждают сосуды. Использование встроенных в CGM метрик (коэффициент вариации, стандартное отклонение) поможет скорректировать терапию.
• Функция β-клеток (резидуальная или трансплантированная). Ключевой показатель — С-пептид (фрагмент проинсулина, который выделяется в эквимолярной количестве с инсулином). Мониторинг С-пептида позволяет судить, насколько сохранился или восстановился эндогенный синтез инсулина. Рекомендуется проводить стимуляционные тесты: пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) или тест смешанного приема пищи (ММТТ) с взятием проб крови для С-пептида. Например, в исследованиях эффективности иммунотерапии сравнивают AUC (площадь под кривой) С-пептида через 2 или 4 часа после приема стандартного напитка — это отражает общую секрецию инсулина за это время. В клинической практике можно проще: измерение С-пептида натощак и через 90 минут после употребления ~75 г углеводов. Интерпретация: рост С-пептида со временем или поддержание его на уровне >0,2 нг/мл свидетельствует об успешности вмешательства (иммунотерапия работает или трансплантат функционирует). Падение до нуля — сигнал о потере функции β-клеток (необходимо пересмотреть план лечения, возможно, готовиться к заместительным методам). У послеоперационных пациентов С-пептид используется для подтверждения приживания трансплантата; его резкое снижение — ранний маркер отторжения.
• Иммунологические маркеры. Для пациентов на иммунотерапии или после трансплантации важно мониторировать показатели иммунной системы:
  • При применении моноклональных антител (теплизумаб, ритуксимаб) — следить за целевыми клетками: лимфоцитограмму (CD3+, CD4+, CD8+ при терапии теплизумабом; CD19+ B-клетки при терапии ритуксимабом). Например, после курса ритуксимаба ожидается отсутствие B-клеток; их появление означает восстановление — возможно, рассмотреть повторную дозу, если в рамках протокола.
    Аутоантитела. Хотя в практике их не измеряют часто, в исследованиях наблюдали, что успешная иммунотерапия может снизить титры некоторых аутоантител. Можно контролировать титры GAD или других антител раз в год: если титр снижается или остается стабильным — хорошо; резкое повышение может теоретически сигнализировать о повторной активации аутоиммунитета.
  • Общий иммунный статус. У пациентов на иммуносупрессии — периодически проводить развернутый анализ крови (лейкопения может требовать коррекции дозы), уровни иммуноглобулинов (особенно при длительной терапии ритуксимабом или подобными — может развиться гипогаммаглобулинемия). Также контролировать вирусы: например, Polyomavirus (JC) при многократном введении ритуксимаба (риск PML), CMV вирус при иммуносупрессии (если был серопозитивный донор).
  • Донор-специфические антитела (DSA). У реципиентов островковых трансплантатов полезно раз в 6–12 месяцев проверять наличие антител к антигенам донора (HLA-классы I и II). Появление DSA часто ассоциируется с отторжением трансплантата, может потребовать усиления иммуносупрессии.
• Сопровождение и профилактика осложнений. Клинический протокол должен включать стандартные меры наблюдения при диабете:
  • Осмотр глаз (офтальмолог). Ежегодная проверка на диабетическую ретинопатию. Если у пациента наступила ремиссия диабета в первые годы заболевания, риск ретинопатии значительно снижается. Но у тех, кто имел несколько лет гипергликемии, даже после лечения следует продолжать осмотр глаз некоторое время, так как уже могла развиться микрососудистая патология.
  • Почки. Ежегодно — анализ мочи на альбуминурию, расчет СКФ. После полного лечения (например, после трансплантации) при нормогликемии риск новой нефропатии минимален, но если была длительная история диабета, уже имеющаяся альбуминурия может прогрессировать. Кроме того, ингибиторы кальциневрина (такролимус) сами по себе нефротоксичны, поэтому у после-трансплантационных пациентов контроль за почками еще более важен.
  • Невропатия. Клинический осмотр на предмет периферической нейропатии (рефлексы, чувствительность) ежегодно. Автономная невропатия (состояние сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта) — по показаниям. Если достигнута нормогликемия, прогрессирование невропатии должно замедлиться, но уже существующие симптомы могут оставаться.
  • Сердечно-сосудистый риск. Контроль артериального давления при каждом визите, липидограмма ежегодно. При необходимости — назначение статинов, антигипертензивных средств. Даже после возможного “лечения” диабета, если пациент долго болел, его сосуды могли измениться — профилактика сердечно-сосудистых заболеваний остается актуальной.
  • Общее состояние. Измерение массы тела (индекс массы тела), оценка риска ожирения или саркопении, рекомендации по физической активности. Особенно после трансплантации — некоторые иммунносупрессанты (стероиды, если использовались, или даже такролимус) могут вызывать побочные метаболические эффекты (вес, давление).
• Оценка успешности лечения в долгосрочной перспективе. Критерии ремиссии/выздоровления: нормогликемия без внешнего введения инсулина и других гипогликемических средств при отсутствии прогрессирования осложнений. Если этого достигнуто, пациента можно условно назвать "вылеченным", но наблюдение не прекращается. Стратегия долгосрочного ведения таких пациентов: продолжать каждые 3–6 месяцев проверять уровень глюкозы (хотя бы контроль натощак и после еды, или периодическое ношение CGM) — на случай возврата гипергликемии. Регулярно (раз в год) оценивать С-пептид: если он начинает снижаться, возможно, автоиммунный процесс возобновляется — потенциально рассмотреть повторный курс иммунотерапии профилактически. Психологический аспект: пациенты, достигшие ремиссии, могут чувствовать тревогу по поводу возвращения болезни — важно оказывать поддержку, регулярно информировать их о состоянии показателей и вселять уверенность, но и быть готовыми к любому развитию ситуации.
• Мониторинг безопасности и побочных эффектов лечения. Каждый метод, используемый в протоколе, имеет свои возможные осложнения, которые нужно отслеживать:
  • Иммунотерапия: как уже упоминалось, контроль клеток крови, печеночных проб, инфекций. Например, после теплизумаба — лимфоциты восстановятся через несколько недель, необходимо подтвердить нормализацию, затем раз в год проводить осмотр на аутоиммунные проявления (редко терапия может способствовать другим аутоиммунным нарушениям или наоборот, уменьшить их, например, тиреоидит).
  • Иммуносупрессия после трансплантации: помимо лабораторного контроля, необходима онкологическая настороженность: длительная иммуносупрессия повышает риск злокачественных новообразований (например, лимфомы, рак кожи). Поэтому ежегодный осмотр кожи дерматологом, УЗИ лимфоузлов, по показаниям гастроскопия/колоноскопия по возрасту.
  • Технологии: насосы и сенсоры — риск технических сбоев. На каждом визите проверять, нет ли проблем с катетером, раздражения кожи от сенсора, обсуждать эти моменты. При необходимости — делать перерывы в использовании или менять модели устройств.

Привлечение пациента к мониторингу: Современный протокол подчеркивает важность самоменеджмента. Пациент должен уметь самостоятельно:

• Пользоваться измерительными приборами (глюкометр, CGM), интерпретировать основные показатели.
• Вести дневник самоконтроля (в бумажном или электронном виде) и предоставлять врачу для анализа.
• Понимать цели лечения (например, знать свой целевой диапазон глюкозы, желаемый уровень HbA1c).
• Распознавать симптомы возможных осложнений терапии (лихорадка при нейтропении и другие) и немедленно обращаться за помощью.

Врач должен обеспечить пациента четким графиком визитов и обследований. Например, после дебюта болезни: осмотры ежемесячно в первые 3 месяца, затем раз в 3 месяца до года, дальше не реже 2 раз в год (при стабильном состоянии). После трансплантации — гораздо чаще, как описано. На каждом этапе план обследований (анализы, тесты) корректируется в зависимости от предыдущих результатов и текущих проблем.

Долгосрочная стратегия ведения: В протоколе должен быть план не только на ближайшие месяцы, но и стратегический горизонт на несколько лет вперед. Например:

• Если пациент молод, и на данный момент находится в частичной ремиссии благодаря иммунотерапии, но ремиссия начнет заканчиваться — заранее планировать повторное вмешательство (возможно, другой препарат или участие в новом исследовании).
• Если пациент на иммуносупрессии через пять лет после трансплантации, подумать о снижении доз (если позволяет состояние трансплантата) или переводе на более щадящие схемы (например, моноклональные антитела вместо стандартных препаратов).
• Учитывать появление новых методов: протокол должен быть гибким. Например, если через 3–5 лет станет доступной коммерчески генномодифицированная “универсальная” терапия для β-клеток — пересмотреть план для пациентов, которые еще не выздоровели, возможно, включая их в очередь на эту терапию.

Итог: Мониторинг — это непрерывный процесс обратной связи, который позволяет поддерживать курс лечения или своевременно вносить коррективы. Успешность лечения СД1 с потенциалом излечения оценивается как клиническими (отсутствие симптомов, независимость от инсулина, отсутствие гипо-/гипергликемий), так и объективными показателями (С-пептид, HbA1c, отсутствие прогрессирования осложнений). При соблюдении данного протокола, регулярном мониторинге и мультидисциплинарном подходе в медицинском центре ЦСМ есть шанс достичь длительной ремиссии СД1, а в отдельных случаях — и функционального излечения болезни, что подтверждается последними достижениями медицины.

Автор Киян А.С.
Основатель и директор клиники ЦСМ