Генетическая эпилепсия: современные подходы к лечению и обзор исследований клеточной терапии

Абсансная эпилепсия - это форма генерализованной эпилепсии, чаще всего начинающаяся в детском возрасте и характеризующаяся кратковременными помрачениями сознания (абсансами). Известно, что некоторые варианты абсансной эпилепсии имеют генетическую природу - например, связаны с мутациями в генах SCN1A, GABRG2, CACNA1H и др. Генетические дефекты этих генов приводят к дисфункции ионных каналов или рецепторов, нарушая баланс возбуждения и торможения нейронов. Стандартные противоэпилептические препараты (ПЭП) позволяют контролировать приступы у большинства больных, но примерно 30% пациентов с эпилепсией остаются фармакорезистентными. В тяжелых моногенных эпилептических синдромах (таких как синдром Драве при мутации SCN1A) приступы часто плохо поддаются медикаментозной терапии. Это стимулирует поиск инновационных методов лечения, в частности применение стволовых клеток, которые имеют целью модифицировать течение болезни или восстановить нейронные сети, а не только подавлять симптомы. Ниже представлен анализ клинических исследований за последние ~15 лет, посвященных использованию стволовых клеток в лечении фармакорезистентной эпилепсии (включая формы с вероятной генетической природой), с оценкой безопасности, эффективности, клинического эффекта, побочных действий и возможных механизмов действия этой терапии.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) при рефрактерной эпилепсии

Наиболее изученным подходом является использование аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), полученных из различных тканей (костный мозг, жировая ткань, слизистая носа и т.д.). МСК обычно вводят внутривенно и/или интратекально, чтобы достичь иммуномодулирующего и нейротрофического воздействия на ЦНС. Ниже приведены ключевые клинические исследования с участием людей:

• Фаза I (Беларусь, 2015) - 10 пациентов с симптоматической фармакорезистентной эпилепсией получили собственные культивируемые МСК (разовая внутривенная инфузия ~1×10^6 клеток/кг и однократное интратекальное введение нейронально индуцированных МСК) в дополнение к ПЭП. Группа контроля (12 пациентов) получала только стандартные ПЭП. Через 1 год инъекции МСК были хорошо перенесены, без серьезных побочных реакций. У 3 из 10 пациентов МСК-терапии достигнута ремиссия приступов (отсутствие судорог >1 года), еще у 5 - значительное снижение частоты приступов (ответ на лечение), тогда как в группе контроля только 2 из 12 пациентов стали "респондентами". Разница была статистически значимой (р=0,0135). Авторы пришли к выводу, что терапия МСК является безопасной и потенциально эффективной для пациентов с резистентной эпилепсией, благодаря уникальным иммуномодулирующим свойствам МСК.
• Фаза I/II (Беларусь, 2021) - расширенное исследование (открытое, зарегистрированное как NCT02497443) с участием 67 взрослых пациентов (средний возраст ~33 года) с фармакорезистентной эпилепсией. Пациенты получали либо только ПЭП (контроль), либо ПЭП + одну или две серии терапии аутологичными МСК (костный мозг). Одна серия МСК-вмешательства состояла из внутривенного введения культивированных МСК, а через неделю - интратекального введения МСК; повторный курс проводили через 6 месяцев. Безопасность: процедура не вызвала никаких серьезных побочных эффектов, была хорошо переносимой.Эффективность: через 6 месяцев 61,7% пациентов МСК-группы достигли ≥50% снижения частоты приступов (достоверно больше, чем в контроле; p<0,01), а через 12 месяцев доля респондентов возросла до 76,5%. Отмечено также уменьшение проявлений тревоги и депрессии и улучшение когнитивных показателей в группе МСК. Интересно, что сопутствующий прием леветирацетама коррелировал с лучшим эффектом МСК-терапии. Пациенты, получившие второй курс МСК, имели дальнейшее снижение частоты приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ по сравнению с одним курсом(p<0,05). Таким образом, повторное введение МСК дало дополнительный клинический эффект, а в целом применение МСК показало существенный противосудорожный потенциал в течение как минимум года наблюдения.
• Пилотное исследование у детей (Польша, 2018) - проведено на 4 детей в возрасте до 6 лет с тяжелой резистентной эпилепсией (энцефалопатии после неонатальной гипоксии или нейроинфекции, с частыми эпилептическими приступами и эпизодами статуса). Использована комбинация клеток костного мозга: аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга ( BMNC) вводились внутривенно, а выделенные культурой мезенхимальные стромальные клетки с маркером CD271^+ (BM-MSC) - интратекально. Каждый ребенок получил несколько (до 4) внутривенных трансплантаций BMNC и до 16 интратекальных введений BM-MSC, распределенных в несколько раундов в течение 2 лет.Безопасность: суммарно все 20 процедур введения клеток прошли без осложнений - не отмечено инфекций, менингеальных симптомов, аллергических реакций или других немедленных токсических эффектов, лишь в единичных случаях была кратковременная лихорадка после пункции. За 2-летнего наблюдения не выявлено никаких отдаленных негативных последствий и ухудшения состояния детей. Клинический эффект:все пациенты продемонстрировали значительное неврологическое улучшение - частота приступов уменьшилась во всех случаях (с примерно 14-60 эпилептических приступов в неделю до 1-7 в неделю после терапии), эпизоды эпилептического статуса, которые ранее случались регулярно, вообще перестали возникать. ЭЭГ-обследование подтвердили положительную динамику: снижение эпилептиформной активности, исчезновение волн-комплексов пик-спайк и полиспайк-волн. Улучшились когнитивные функции и развитие - выросла словарная способность, улучшилось внимание и поведение детей. Значимое улучшение как клинических, так и психологических показателей наблюдалось после третьего раунда клеточных имплантаций. Качество жизни детей и их семей заметно возросло на фоне уменьшения судорог и развития ребенка. Это исследование продемонстрировало безопасность, осуществимость и терапевтическую эффективность мультифокусной трансплантации клеток костного мозга у педиатрических больных с DRE ( drug-resistant epilepsy).
• Ольфакторные МСК (Китай, 2023) - необычным источником МСК является слизистая оболочка носа (olfactory mucosa), из которой можно минимально инвазивно получить стволовые клетки. Сообщается о случае тяжелой хронической эпилепсии, в котором проведена аутологичная трансплантация МСК, выделенных из носовой слизистой, путем интратекального введения. Дальнейшее наблюдение длилось 8 лет. Безопасность: в течение всего периода не зарегистрировано никаких явных побочных эффектов, пациент хорошо перенес процедуру. Эффективность: отмечено многоплановое улучшение состояния: уменьшение частоты, продолжительности и тяжести эпилептических приступов, изменение их характера в сторону более легких, улучшение когнитивных функций и памяти у пациента. Повторные МРТ головного мозга показали замедление прогрессирования или даже частичное уменьшение атрофических изменений мозга после терапии МСК. Параллельно авторы выполнили эксперимент на мышиной модели эпилепсии: после введения МСК из слизистой носа у эпилептических мышей улучшились когнитивные, двигательные и сенсорные функции животных, в головном мозге увеличилось количество регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), снизился уровень провоспалительных цитокинов и произошла "перестройка нейрональной сети " в пользу нормализации работы мозга. Это согласуется с клиническим наблюдением об антиэпилептическом эффекте и подтверждает иммуномодулирующий механизм действия МСК. Данное исследование (зарегистрировано в китайском реестре ChiCTR2200055357) позволило авторам сделать вывод, что аутологичные OM-MSC являются перспективным и эффективным методом улучшения состояния при хронической резистентной эпилепсии, хотя требует дальнейшего изучения на более широкой выборке.
• Адипозно-деривированные стволовые клетки при аутоиммунной эпилепсии (Польша, 2020) - отдельного внимания заслуживает опыт применения клеточной терапии в рефрактерных эпилепсиях с вероятным аутоиммунным генезом. Szczepanik и соавт. исследовали 6 детей с тяжелой рефрактерной эпилепсией: 2 случая расмуссеновского энцефалита, 2 - с наличием нейрон-специфических аутоантител в сыворотке, 2 - синдром FIRES (фебрильный инфекционный эпилептический энцефалопатический синдром). Всем пациентам трижды (каждые 3 месяца) вводили интратекально аутологичные стволовые клетки, полученные из жировой ткани путем липоаспирации (ADRC - adipose-derived regenerative cells). Безопасность: процедура хорошо переносилась. Сразу после введения все дети были в удовлетворительном состоянии; в нескольких случаях отмечалась кратковременная субфебрильная температура и боль в области забора жира, а также незначительное учащение приступов в течение первых суток. В дальнейшем никаких серьезных осложнений или ухудшения неврологического статуса не наблюдалось; в частности, не выявлено признаков прогрессирования когнитивного дефицита или регресса развития в течение года после терапии. Клинический эффект: у всех пациентов отмечено определенное функциональное улучшение - возросла успеваемость в обучении, улучшились социальные навыки и моторика. Частота приступов у разных больных изменилась по-разному: один пациент стал полностью свободным от приступов к концу наблюдения, у других - зафиксировано или снижение частоты приступов разной степени, или отсутствие динамики. То есть, антиконвульсивная эффективность терапии оказалась вариабельной - от полной ремиссии до нулевого эффекта в разных случаях. Впрочем, даже у тех детей, где судороги существенно не сократились, отмечены улучшения других аспектов - отсутствие дальнейшего ухудшения психомоторного развития и определенный прогресс в навыках. Авторы пришли к выводу, что аутологичные клетки жировой ткани могут стать перспективным вариантом терапии для некоторых пациентов с аутоиммунной эпилепсией - метод является безопасным и осуществимым, хотя противосудорожная эффективность варьирует. Это исследование (NCT03676569) подтверждает целесообразность дальнейших испытаний клеточной терапии в подгруппе воспалительных/аутоиммунных эпилепсий, где традиционные иммуносупрессивные подходы не дают результата.

В целом, клинические испытания с использованием МСК за последние 15 лет последовательно демонстрируют благоприятный профиль безопасности и тенденцию к снижению частоты приступов у значительной части рефрактерных больных. Эффект не является универсальным (некоторые пациенты не отвечают на терапию), но описанные случаи полной ремиссии приступов или существенного их уменьшения очень обнадеживающие. Стоит отметить, что приведенные исследования в основном открытые (без ослепления) и с небольшой выборкой, поэтому их результаты носят предварительный характер. Однако они заложили основу для последующих, более масштабных и контролируемых исследований.

Терапия нейрональными стволовыми клетками (интернейроны)

Альтернативный подход к лечению эпилепсии со стороны стволовых клеток заключается в заместительной нейрональной терапии - введении клеток-предшественников нейронов, которые способны интегрироваться в нейронные сети и повысить тормозную (ингибиторную) активность мозга. Идея базируется на том, что при эпилепсии часто наблюдается потеря или дисфункция интернейронов (тормозных нейронов), особенно в зонах эпилептического очага, что нарушает баланс между возбуждением и торможением. Если добавить здоровые тормозные нейроны или их предшественники, они могут продуцировать нейромедиатор ГАМК и восстановить нормальный баланс, уменьшая гипервозбудимость сети.

Первые попытки такого подхода осуществлялись еще более десятилетия назад. В частности, экспериментально имплантировали прекурсоры ГАМКергических нейронов, полученные от плодов свиней (ксенотрансплантация), нескольким пациентам с эпилепсией. Сообщалось об умеренном снижении частоты приступов у трех прооперированных больных в рамках пилотного исследования. Однако ксеногенные нейрональные трансплантаты требуют иммуносупрессии и несут дополнительные риски, поэтому этот подход не получил развития. Вместо этого внимание переключилось на использование человеческих стволовых клеток для получения интернейронов. С развитием технологий выращивания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) и эмбриональных стволовых клеток стало возможным получить практически неограниченное количество стандартизированных нейрональных клеток. В частности, были разработаны методы дифференцировки человеческих плюрипотентных клеток в предшественники интернейронов медиального ганглионарного бугорка (MGE) - это эмбриональный тип клеток, из которых образуются ГАМК-интернейроны коры и гиппокампа. Такие клетки можно трансплантировать в мозг, где они созревают до функциональных ГАМКергических нейронов и способны снижать возбудимость сетей (в опытах на животных).

Первое в мире клиническое испытание интернейрональной терапии при эпилепсии началось недавно (2022 г.) в США. Эта фаза I/II многоцентрового исследования (NCT05135091) проверяет безопасность и эффективность внутримозговой трансплантации клеток NRTX-1001 у взрослых с фармакорезистентной медиально-скроневой эпилепсией (МТЛЭ). NRTX-1001 - это предшественники ГАМК-интернейронов, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток по запатентованной технологии (клетки MGE-подобного фенотипа). Производитель (Neurona Therapeutics) отмечает, что эти клетки специально дифференцированы таким образом, чтобы исключить риск обратной недифференцированности (то есть они не могут вернуться к стволовому состоянию, что минимизирует вероятность опухолевого роста). Клеточный препарат вводят однократно путем стереотаксической инъекции в пораженный гиппокамп под контролем МРТ. На первом этапе исследования все пациенты получают лечение (открытая фаза с двумя последовательными когортами по 5 человек для оценки двух доз клеток). Первичная конечная точка - безопасность в течение 1 года после трансплантации, а вторичные - эффективность ( изменение частоты приступов, доля респондентов через 1 год), а также нейропсихологические показатели, данные ЭЭГ, нейровизуализации и возможность снижения дозы ПЭП. На втором этапе планируется рандомизировать 20 пациентов в группу активного лечения и 10 - в группу имитационной операции (sham) для сравнения результатов.

По состоянию на 2023 год обнародованы первые промежуточные результаты этой передовой клеточной терапии. Безопасность: у первых двух пролеченных пациентов не отмечено серьезных нежелательных явлений после внутримозговой трансплантации; терапия хорошо переносится. Эффективность: уже на ранних этапах наблюдается впечатляющее снижение частоты судорог. Первый пациент (с 9-летним стажем МТЛЭ, ~32 приступа в месяц до вмешательства) достиг >95% снижения среднемесячного количества приступов через год после введения клеток. С 7-го месяца после трансплантации у него вообще перестали фиксироваться какие-либо эпилептические приступы. Второй пациент (в среднем 14 приступов в месяц до лечения) через 5 месяцев после трансплантации также имеет >90% редукцию приступов. Более того, у первого больного полностью исчезли комплексные парциальные приступы с нарушением сознания (именно они были основным типом приступов) уже начиная со второго месяца после введения NRTX-1001.Неврологический статус: оба пациента отмечают улучшение памяти и когнитивных функций после лечения - в частности, первый больной продемонстрировал значительно лучшие результаты тестов на память после трансплантации, тогда как до лечения у него наблюдались выраженные нарушения памяти, типичные для МТЛЭ. Врачи отмечают, что пациент, который ранее имел тяжелые ежемесячные приступы, фактически живет без инвалидизирующих судорог и с улучшением качества жизни после вмешательства. Такой устойчивый терапевтический эффект от однократного введения интернейронов является чрезвычайно перспективным результатом. Сейчас набор пациентов в исследовании продолжается (после промежуточной оценки безопасности исследователи получили разрешение на продолжение набора). Интересно, что FDA недавно разрешила включать в испытания не только пациентов с эпилептическим очагом в недоминантной височной доле, но и больных с локализацией в доминантном полушарии - это удваивает потенциальную популяцию, которой может помочь такая терапия. Также компания исследует возможность применения NRTX-1001 при других состояниях с гипервозбудимостью, например, при двусторонней медиально-височной эпилепсии, корковых очаговых эпилепсиях и болезни Альцгеймера с эпилептическим компонентом.

Хотя данные еще ограничены несколькими пациентами, этот прорывной подход фактически открывает новую эру "не деструктивного" хирургического лечения эпилепсии - в отличие от резекций или абляций, трансплантация интернейронов направлена на регенерацию и восстановление функции сетей. Как отметил один из исследователей, это может переписать подходы к лечению резистентной эпилепсии, предоставляя возможность устранить приступы без разрушения любой части мозга. Дальнейшие результаты этого продолжающегося испытания, а также запланированная рандомизированная фаза, покажут, насколько стабильным и воспроизводимым является такой эффект.

Безопасность и побочные эффекты

Одним из важнейших аспектов оценки новых терапий является их безопасность. В случае стволовых клеток потенциальные риски включают иммунологические реакции, инфекционные осложнения, неправильную миграцию клеток или неконтролируемое размножение (образование опухолей). Поэтому особое внимание в клинических исследованиях уделяли мониторингу побочных эффектов. К счастью, опубликованные исследования на людях не выявили значительных проблем с безопасностью стволово-клеточной терапии эпилепсии:

• Во всех приведенных выше испытаниях с аутологичными МСК ( костномозговыми, жировыми, ольфакторными) отмечено отсутствие серьезных нежелательных явлений. Ни одно исследование не сообщило об индукции статуса эпилептикус, менингита, тяжелых аллергических реакций или любых других опасных для жизни осложнений, вызванных введением клеток. Многие пациенты наблюдались длительно (1-2 года, а в отдельных случаях до 8 лет) - и в течение этого времени не выявлено отдаленных негативных последствий лечения, в частности никаких признаков опухолевого роста или прогрессирующих структурных изменений, кроме положительной динамики (в одном случае - даже уменьшение атрофии мозга на МРТ).
• Чаще всего зафиксированные побочные эффекты МСК-терапии были минимальными и кратковременными. В частности , сообщается об эпизодах небольшого повышения температуры тела в первые сутки после интратекального введения клеток, что трактуют как реакцию иммунной системы на введение материала. Также возможна локальная боль или дискомфорт в месте забора костного мозга или жировой ткани (из-за самой процедуры аспирации). В единичных случаях отмечали транзиторное учащение приступов в первые 24 часа после интратекальной инъекции (возможно, из-за манипуляции на спинномозговой жидкости или временной иммунной реакции), но эти явления были непродолжительными и не требовали отдельного лечения. Важно, что ни одного стойкого ухудшения эпилепсии или развития новых неврологических симптомов вследствие МСК-терапии не наблюдалось. Напротив, все опубликованные случаи свидетельствуют о стабилизации или улучшении состояния пациентов после клеточного вмешательства.
• В нейрональных трансплантациях (NRTX-1001) тоже пока не отмечено никаких серьезных побочных реакций. Предварительные данные фазы I демонстрируют, что прямое введение дифференцированных интернейрональных прекурсоров в мозг является технически осуществимым и безопасным: у первых пациентов не было кровоизлияний, инфекций или неврологического дефицита после операции. Препарат NRTX-1001 был специально создан с учетом безопасности - клетки получены из эмбриональных стволовых, но "зафиксированы" в состоянии интернейронов, чтобы избежать риска тератом или других неоплазий. В настоящее время (по крайней мере до 9-12 месяцев наблюдения) нет признаков образования новообразований или других патологических изменений в зонах трансплантации. Конечно, нужно больше времени и больше пациентов, чтобы окончательно подтвердить долгосрочную безопасность этого метода, но первые результаты обнадеживающие - "зеленый свет" от независимого комитета по безопасности позволил продолжить исследование без изменений.

Подытоживая, на сегодня профиль безопасности стволово-клеточных терапий при эпилепсии выглядит приемлемым. Применение аутологичных МСК практически не вызывает иммунных осложнений (поскольку собственные клетки пациента не отторгаются) и не демонстрирует токсических эффектов на ЦНС. Интернейрональные трансплантаты, хоть и аллогенные по происхождению, вводятся в иммунопривилегированную среду (ЦНС) и, вероятно, не стимулируют значимого иммунного ответа; кроме того, их количество ограничено и они не способны к безграничной пролиферации. Тем не менее, все пациенты в клинических испытаниях тщательно наблюдаются, в частности проводят регулярные МРТ и лабораторные тесты, чтобы вовремя выявить потенциальные отдаленные риски. Пока никаких "красных флажков" не обнаружено - ни признаков инфекционного или онкогенного поражения, ни ухудшения течения эпилепсии после стволовых клеток не зафиксировано. Это вселяет осторожный оптимизм относительно безопасности подхода.

Эффективность и клинический эффект

Антисудорожная эффективность стволово-клеточной терапии - ключевой вопрос, который пытаются выяснить исследователи. Из-за ограниченных выборок и отсутствия двойного слепого контроля в первых исследованиях, выводы об эффективности пока предварительные. Впрочем, совокупность данных свидетельствует о реальном уменьшении эпилептических приступов у значительной части пролеченных больных:

• В исследованиях с МСК типично фиксировали повышение доли пациентов, достигающих ≥50% редукции приступов (так называемые "респонденты"). Например, в белорусском испытании 61,7% больных ответили на терапию МСК через 6 мес, и 76,5% - через 12 мес, тогда как в контрольной группе на одних ПЭП этот показатель был существенно ниже. В другом исследовании (2017) 8 из 10 пациентов, получивших МСК, стали респондентами, причем 3 из них полностью свободны от приступов в течение года ( полная ремиссия) - в противовес только 2 респондентам среди 12 контролей. Это очень значимая разница, ведь спонтанная ремиссия при резистентной эпилепсии является редкостью. Конечно, такие результаты требуют подтверждения в плацебо-контролируемом формате, но факт, что в нескольких независимых исследованиях отмечено улучшение именно в группах с МСК, указывает на непреднамеренность этого эффекта.
• Снижение частоты приступов часто было довольно драматичным. У педиатрических пациентов в Кракове количество еженедельных приступов упало в среднем в 5-10 раз по сравнению с исходным уровнем. У пациента с 8-летним анамнезом хронической эпилепсии (кейс с OM-MSC) после лечения исчезли тяжелые генерализованные судорожные приступы, остались только эпизоды коротких абсансов, и те со временем стали реже; общая частота приступов уменьшилась настолько, что больной смог вернуться к относительно нормальной жизни. В случае с аутоиммунной эпилепсией один ребенок получил полный контроль приступов (100% исчезновение) после курса ADRC-терапии, еще у нескольких - приступы сократились на 50-70% (точные цифры не приводятся, но по словам авторов - "в некоторых случаях частота уменьшилась", то есть был клинический эффект).
• Улучшение качества жизни и неврологических функций - важная составляющая клинического эффекта, кроме просто подсчета приступов. У пациентов, которым вводили МСК, неоднократно отмечали положительные изменения в когнитивной сфере и эмоциональном состоянии. Так, по данным Hlebokazov et al. (2021), после терапии МСК больные демонстрировали достоверное снижение уровня тревоги и депрессии по госпитальной шкале HADS, а также улучшение результатов теста MMSE (скрининг когнитивных функций). Родители детей в польском исследовании сообщали о значительном прогрессе в развитии: дети начали лучше говорить, вести себя, учиться, навыки самообслуживания улучшились. Даже если приступы полностью не исчезали, клиническое состояние пациентов улучшалось комплексно - уменьшалось количество тяжелых приступов (например, эпилептических статусов), повышалась реакция на противосудорожные препараты (некоторые больные, которые ранее не реагировали на лекарства, после МСК-терапии стали отвечать на медикаменты). Подобные наблюдения указывают, что стволовые клетки могут иметь модулирующее влияние на течение заболевания, делая его более контролируемым.
• ЭЭГ-динамика: В нескольких работах сообщалось об объективных изменениях на ЭЭГ после клеточной терапии. Например, у детей после курсов МСК ЭЭГ показывала уменьшение или исчезновение типичных эпилептических паттернов (спайков, полиспайк-волн), уменьшение диффузного замедления, что свидетельствовало об улучшении функциональной активности мозга. В исследовании с ADRC авторы провели анализ цитокинов в спинномозговой жидкости и нашли изменения, коррелирующие со снижением воспаления после терапии (см. ниже механизмы) - опосредованно это тоже может отражаться на ЭЭГ как уменьшение эпилептиформной активности. В целом, такие изменения подтверждают, что снижение приступов связано с настоящим улучшением нейрофизиологических показателей, а не является субъективным.
• Не все пациенты получают значительный эффект. Стоит заметить, что в каждом исследовании была доля больных, у которых существенного уменьшения приступов не достигнуто. Например, в белорусской работе 2 из 10 пациентов не ответили на МСК (частота приступов не изменилась). В польском детском пилоте хотя все дети улучшили развитие, но один ребенок все еще имел ~7 приступов в неделю после всех терапий (исходно было ~14/неделю) - то есть снижение ~50%, что неплохо, но не полная ремиссия. В исследовании ADRC двое детей не продемонстрировали значимого сокращения судорог (стабильно высокая частота сохранилась). Это подчеркивает, что клеточная терапия не является "волшебной палочкой " и на нее, вероятно, влияют индивидуальные особенности пациента - тип эпилепсии, ее причина, давность болезни, сопутствующая терапия и тому подобное. Интересно, что существуют предположения о лучшей эффективности в комбинации с определенными ПЭП (например, леветирацетам может синергировать с МСК из-за своего влияния на иммунную систему).

В итоге, клеточная терапия продемонстрировала многообещающие клинические результаты в наиболее тяжелых случаях эпилепсии, где другие методы не помогали. Отдельные пациенты достигали фактического излечения от приступов, многие другие - существенного их сокращения и улучшения неврологических функций. Для больных с генетически обусловленными эпилептическими энцефалопатиями (например, синдром Драве, тяжелые абсансные эпилепсии и т.д.) такая терапия может открыть новый шанс на улучшение, когда медикаменты исчерпали себя. В то же время, следует понимать, что эти выводы базируются на ранних исследованиях. Еще нет крупномасштабных рандомизированных испытаний, которые бы точно подтвердили эффективность стволовых клеток при эпилепсии. Сейчас данные свидетельствуют о тренде к эффективности, но точный уровень пользы (например, средний процент снижения частоты приступов в популяции) еще предстоит установить.

Механизмы действия стволовых клеток при эпилепсии

Стволовые клетки влияют на ЦНС многими путями. Различные типы клеток имеют свои механизмы, но в целом можно выделить несколько основных направлений: иммуномодуляция, нейротрофическая поддержка/нейропротекция и восстановление баланса тормозной передачи.

• Иммуномодуляция и противовоспалительный эффект. В настоящее время известно, что хроническое нейровоспаление играет роль в патогенезе эпилепсии - приступы могут поддерживаться высвобождением провоспалительных цитокинов, активацией микроглии и тому подобное. Мезенхимальные стволовые клетки обладают способностью изменять иммунное микроокружение мозга в сторону противовоспалительного. В частности, исследования показали, что после введения МСК возрастает количество регуляторных T-лимфоцитов (Treg) в ЦНС, которые подавляют автоагрессивное воспаление. Одновременно МСК выделяют факторы, снижающие продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α и т.д.) и повышают уровень противовоспалительного интерлейкина-10. В приведенном выше эксперименте на животных с введением OM-MSC это четко продемонстрировано: в мозге мышей после терапии снизились IL-1β, IL-6, TNF-α и повысился IL-10, что коррелировало с уменьшением эпилептических проявлений. Подобные иммунные изменения выявляли и у людей - например, в исследовании ADRC анализ спинномозговой жидкости показал нормализацию цитокинового профиля после трех введений клеток. Меньше воспаления - меньше судорог: провоспалительные молекулы повышают возбудимость нейронов, вызывают глиоз, повреждают нейронные цепи. Уменьшение нейровоспаления МСК может прямо снижать гипервозбудимость сетей, облегчать передачу импульсов и уменьшать эпилептическую активность. Это особенно актуально для аутоиммунных/воспалительных эпилепсий (расмуссенов энцефалит, FIRES), где МСК могут выступать альтернативой иммуносупрессии. Но и при генетических эпилепсиях (даже при абсансных, связанных с каналопатиями) хронические приступы вызывают вторичное воспаление, поэтому иммуномодуляция МСК может иметь общий благоприятный эффект.
• Нейротрофическая поддержка и нейропротекция МСК известны тем, что секретируют много ростовых факторов и молекул, которые поддерживают выживание и пластичность нейронов. Среди них - BDNF (нейротрофический фактор мозга), NGF (фактор роста нервов), GDNF (глиальный нейротрофический фактор), VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и другие. Например, в культуре МСК пациентов с эпилепсией было обнаружено мРНК и белки BDNF, NGF, HGF, FGF-2, VEGF-A и т.д. BDNF и NGF поддерживают функционирование нейронов, способствуют образованию новых синапсов и могут улучшать баланс между возбуждением и торможением через влияние на интернейроны.GDNF защищает нейроны от повреждения, особенно в эпилептическом очаге, где повторные приступы вызывают нейрональную гибель. VEGF и другие факторы улучшают мозговую перфузию, способствуют ангиогенезу в участках повреждения, что потенциально может улучшить метаболизм нейронов. Совокупно, секреторный профиль МСК действует нейропротекторно: уменьшает гибель клеток, стимулирует репаративные процессы, способствует нейрогенезу. Это может проявляться в улучшении когнитивных функций, замедлении нейродегенерации (как наблюдалось в случае уменьшения атрофии мозга на МРТ после OM-MSC), а также в снижении частоты приступов за счет восстановления нормальной работы нейронных сетей. Этот механизм особенно важен для генетических эпилепсий, которые вызывают развитие эпилептической энцефалопатии - поддержка растущего мозга ростовыми факторами может улучшить развитие ребенка, даже если генетический дефект остается.
• Регуляция тормозной (GABA-эргической) активности. Дефицит тормозного контроля - одно из центральных звеньев патогенеза многих эпилепсий. Различные стволовые клетки могут по-своему усиливать тормозные механизмы. MSC сами по себе не дифференцируются в значительной степени в нейроны in vivo, поэтому их вклад в GABA-сигнализацию скорее косвенный. Впрочем, есть данные, что МСК могут выделять везикулы (экзосомы) с нейромодуляторами и микроРНК, которые способны повышать экспрессию ГАМК-рецепторов или стимулировать эндогенный нейрогенез интернейронов. Значительно более явное влияние на тормозную систему имеют нейрональные стволовые/прогениторные клетки: введенные интернейрональные прекурсоры напрямую превращаются в новые ГАМК-эргические нейроны, которые начинают образовывать синаптические связи и выпускать тормозной медиатор ГАМК в перегруженных возбуждением сетях. Этот механизм лежит в основе описанного выше успеха NRTX-1001: пересаженные интернейроны восстанавливают нормальное равновесие между возбуждением и торможением в гиппокампе, что приводит к подавлению эпилептической активности и , как следствие, к прекращению приступов. Эти клетки фактически выполняют роль "запасных тормозов", которые компенсируют потерю собственных интернейронов пациента, особенно при структурных поражениях (склероз гиппокампа и т.д.). В контексте генетических каналопатий (например, SCN1A-ассоциированная эпилепсия) данная стратегия также чрезвычайно интересна: при синдроме Драве мутация SCN1A избирательно нарушает функцию интернейронов (они не могут генерировать импульсы нормально), поэтому добавление здоровых интернейронов может частично компенсировать этот дефект. Таким образом, в будущем интернейрональная терапия теоретически может быть применена и для генерализованных генетических эпилепсий, если научиться доставлять клетки в несколько участков мозга или воздействовать на распределенные сети.
• "Перестройка нейронных сетей". Комплексно все указанные механизмы ведут к тому, что после удачного стволово-клеточного вмешательства у больного уменьшается патологическая синхронизированная активность нейронов, которая лежит в основе эпилептических разрядов. По сути, клеточная терапия может ремоделировать нейронную сеть - разрушить порочные круги возбуждения и усилить нормальные пути торможения. В случае МСК это происходит из-за улучшения нейронального микроокружения: меньше воспаления, больше факторов роста, лучшее кровоснабжение, активация внутренних ресурсов восстановления. В случае нейрональных трансплантатов - через добавление новых функциональных элементов сети ( интернейронов), которые включаются в существующие круги. Эти процессы относительно медленные, поэтому эффект стволовых клеток не всегда мгновенный. Например, у пациентов NRTX-1001 через 1-2 месяца после трансплантации еще были некоторые приступы, а затем клетки созрели, интегрировались и приступы прекратились. Аналогично, в исследовании МСК самое заметное снижение частоты приступов произошло после второй инъекции и через несколько месяцев наблюдений - вероятно, нужно время, чтобы запустились регенеративные процессы. Это отличает клеточную терапию от привычных антиэпилептических лекарств, которые действуют быстро, но сугубо симптоматически. Стволовые клетки можно рассматривать как модулятор болезни, постепенно исправляющий некоторые подлежащие проблемы (хроническое воспаление, потерю нейронов, трофический дефицит и т.д.), приводя к устойчивому снижению эпилептической активности.

Выводы и целесообразность применения стволовых клеток

Анализ клинических исследований последних 15 лет демонстрирует, что терапия стволовыми клетками является перспективным направлением для лечения фармакорезистентной эпилепсии, в том числе форм с генетической природой. Подход с применением аутологичных МСК оказался безопасным и хорошо переносимым в разных странах и разных группах пациентов (дети и взрослые, фокальные и генерализованные формы, в том числе с аутоиммунным компонентом). Более того, у значительной части больных МСК-терапия ассоциировалась с клиническим улучшением: снижением частоты и тяжести приступов, а иногда и полной их ремиссией, улучшением когнитивных функций, настроения и ЭЭГ-показателей. Новейшие разработки по трансплантации интернейронов показали вообще потрясающий эффект у первых участников - почти полное прекращение приступов без негативных последствий. Это свидетельствует о том, что стволово-клеточная терапия может не просто подавлять симптомы, но и влиять на сам механизм эпилептогенеза, восстанавливая баланс в нейронных сетях.

Впрочем, следует подчеркнуть, что данный подход пока остается экспериментальным. Результаты, хоть и многообещающие, получены на относительно малых выборках без надлежащего контрольного рандомизированного сравнения (за исключением одного исследования с историческим контролем) и требуют подтверждения в больших масштабах. В частности, еще предстоит выяснить оптимальный тип стволовых клеток (МСК или нейрональные, или комбинация), маршрут введения (внутривенно, интратекально, интрацеребрально), количество и кратность введений для достижения стабильного эффекта. Не до конца понятно, у каких именно пациентов клеточная терапия наиболее действенна - возможно, есть факторы (генетические или иммунные маркеры), прогнозирующие лучший ответ. Для форм с определенной генетической мутацией (например, синдром Драве, мутации GABRG2, CACNA1H и другие канальниопатии) стволовые клетки пока не устраняют причину болезни, но могут ослабить ее последствия. Вопрос целесообразности применения стволовых клеток в таких случаях сводится к взвешиванию потенциальной пользы (уменьшение приступов, улучшение развития ребенка) и возможных рисков/затрат. На сегодня, учитывая отсутствие серьезных побочных эффектов и положительные результаты пилотных испытаний, можно говорить, что в рефрактерных случаях генетических эпилепсий такой подход выглядит оправданным в рамках клинических исследований. Он может стать спасительным вариантом для пациентов, которым не помогают лекарства и недоступно хирургическое извлечение очага (или при генерализованных формах, где хирургия не показана).

С другой стороны, до внедрения в широкую практику необходимо получить больше доказательств. Сейчас несколько клинических испытаний продолжаются, в том числе с рандомизированным дизайном, что позволит более объективно оценить эффективность клеточной терапии при эпилепсии. Нужно также отслеживать долгосрочные последствия: сохраняется ли эффект на годы (первые сообщения обнадеживают, что да), не возникает ли поздних осложнений. Еще один аспект - регуляторный и этический: терапия стволовыми клетками должна проводиться в специализированных центрах с соблюдением всех протоколов безопасности; недопустимо, чтобы такие вмешательства выполнялись без надлежащего контроля, ведь это может повредить репутации метода.

В завершение, вывод о целесообразности применения стволовых клеток при абсансной эпилепсии с генетической природой можно сформулировать следующим образом: этот подход является научно обоснованным и показал многообещающие результаты в ранних клинических исследованиях, поэтому заслуживает дальнейшего изучения и осторожного применения в тяжелых резистентных случаях. В практике, в частности в условиях, которые предлагает современная клиника ЦСМ, такой подход может дополнять традиционную терапию или открывать новые возможности там, где другие методы не дали результата. Он не заменяет основной терапии на данном этапе, но может дополнять ее или открывать новые возможности там, где другие средства не сработали. При условии успешного подтверждения эффективности в более масштабных испытаниях, стволовые клетки могут войти в арсенал лечения генетически обусловленных эпилепсий, улучшая прогноз и качество жизни таких пациентов. Сегодня же это - сфера активных исследований, результаты которых с нетерпением ожидает как научное сообщество, так и семьи пациентов, которые надеются на прорыв в лечении эпилепсии.

Автор Киян А.С.

Основатель и директор клиники ЦСМ

Источники

• Hlebokazov F. et al. (2017). Treatment of refractory epilepsy patients with autologous mesenchymal stem cells reduces seizure frequency: An open label study – Adv. Med. Sci. 62(2): 273-279
• Hlebokazov F. et al. (2021). Clinical benefits of single vs repeated courses of mesenchymal stem cell therapy in epilepsy patients – Clin. Neurol. Neurosurg. 207: 106736
• Milczarek O. et al. (2018). Multiple autologous bone marrow–derived CD271⁺ mesenchymal stem cell transplantation overcomes drug‐resistant epilepsy in children – Stem Cells Transl. Med. 7(1): 20-33
• Liu Z-Z. et al. (2023). Autologous olfactory mucosa mesenchymal stem cells treatment improves the neural network in chronic refractory epilepsy – Stem Cell Res. Ther. 14(1): 237
• Szczepanik E. et al. (2020). Intrathecal infusion of autologous adipose-derived regenerative cells in autoimmune refractory epilepsy: evaluation of safety and efficacy – Stem Cells Int. 2020: 7104243
• Mayo Clinic (2025). Clinical study explores regenerative therapy for epilepsy – News, Jan 28, 2025.
• Neurona Therapeutics (2023). Press Release (April 24, 2023): Updated data from NRTX-1001 cell therapy trial in drug-resistant epilepsy
• CGTLive (2023). Inhibitory interneuron cell therapy reduces seizures in first 2 patients with MTLE – ISSCR 2023 Conference coverage.
• daCosta J.C. et al. (2018). Safety and seizure control in mesial temporal lobe epilepsy patients treated with intra-arterial autologous bone marrow mononuclear cells – J. Tissue Eng. Regen. Med. 12(2): e648-e656
• Janowski M. et al. (2019). Cell-based therapy and stem cells in epilepsy – In: Pitkänen A. (eds) Models of Seizures and Epilepsy (Academic Press) – [обзор механизмов действия и перспектив клеточной терапии эпилепсий]