Генетична епілепсія: сучасні підходи до лікування та огляд досліджень клітинної терапії

Абсансна епілепсія – це форма генералізованої епілепсії, що найчастіше починається в дитячому віці і характеризується короткочасними затьмареннями свідомості (абсансами). Відомо, що деякі варіанти абсансної епілепсії мають генетичну природу – наприклад, пов’язані з мутаціями в генах SCN1A, GABRG2, CACNA1H тощо. Генетичні дефекти цих генів призводять до дисфункції іонних каналів або рецепторів, порушуючи баланс збудження та гальмування нейронів. Стандартні протиепілептичні препарати (ПЕП) дозволяють контролювати напади у більшості хворих, але приблизно 30% пацієнтів із епілепсією залишаються фармакорезистентними. У тяжких моногенних епілептичних синдромах (таких як синдром Драве при мутації SCN1A) напади часто погано піддаються медикаментозній терапії. Це стимулює пошук інноваційних методів лікування, зокрема застосування стовбурових клітин, які мають на меті модифікувати перебіг хвороби або відновити нейрональні мережі, а не лише пригнічувати симптоми. Нижче представлено аналіз клінічних досліджень за останні ~15 років, присвячених використанню стовбурових клітин у лікуванні фармакорезистентної епілепсії (включаючи форми з ймовірною генетичною природою), з оцінкою безпеки, ефективності, клінічного ефекту, побічних дій та можливих механізмів дії цієї терапії.

Мезенхімальні стовбурові клітини (МСК) при рефрактерній епілепсії

Найбільш вивченим підходом є використання аутологічних мезенхімальних стовбурових клітин (МСК), отриманих із різних тканин (кістковий мозок, жирова тканина, слизова носа тощо). МСК зазвичай вводять внутрішньовенно та/або інтратекально, аби досягти імуномодулюючого та нейротрофічного впливу на ЦНС. Нижче наведені ключові клінічні дослідження за участю людей:

• Фаза I (Білорусь, 2015) – 10 пацієнтів із симптоматичною фармакорезистентною епілепсією отримали власні культивовані МСК (разова внутрішньовенна інфузія ~1×10^6 клітин/кг та одноразове інтратекальне введення нейронально індукованих МСК) на додачу до ПЕП. Група контролю (12 пацієнтів) отримувала лише стандартні ПЕП. Через 1 рік ін’єкції МСК були добре перенесені, без серйозних побічних реакцій. У 3 з 10 пацієнтів МСК-терапії досягнута ремісія нападів (відсутність судом >1 року), ще у 5 – значне зниження частоти нападів (відповідь на лікування), тоді як у групі контролю тільки 2 з 12 пацієнтів стали «респондентами». Різниця була статистично значущою (р=0,0135). Автори дійшли висновку, що терапія МСК є безпечною і потенційно ефективною для пацієнтів з резистентною епілепсією, завдяки унікальним імуномодулюючим властивостям МСК.
• Фаза I/II (Білорусь, 2021) – розширене дослідження (відкрите, зареєстроване як NCT02497443) за участю 67 дорослих пацієнтів (середній вік ~33 роки) з фармакорезистентною епілепсією. Пацієнти отримували або лише ПЕП (контроль), або ПЕП + одну чи дві серії терапії аутологічними МСК (кістковий мозок). Одна серія МСК-втручання складалася з внутрішньовенного введення культивованих МСК, а за тиждень – інтратекального введення МСК; повторний курс проводили через 6 місяців. Безпека: процедура не спричинила жодних серйозних побічних ефектів, була добре переносимою. Ефективність: через 6 місяців 61,7% пацієнтів МСК-групи досягли ≥50% зниження частоти нападів (вірогідно більше, ніж у контролі; p<0,01), а через 12 місяців частка респондентів зросла до 76,5%. Відзначено також зменшення проявів тривоги й депресії та покращення когнітивних показників у групі МСК. Цікаво, що супутній прийом леветирацетаму корелював з кращим ефектом МСК-терапії. Пацієнти, які отримали другий курс МСК, мали подальше зниження частоти нападів та епілептиформної активності на ЕЕГ порівняно з одним курсом (p<0,05). Таким чином, повторне введення МСК дало додатковий клінічний ефект, а загалом застосування МСК показало суттєвий протисудомний потенціал протягом щонайменше року спостереження.
• Пілотне дослідження у дітей (Польща, 2018) – проведено на 4 дітей віком до 6 років із тяжкою резистентною епілепсією (енцефалопатії після неонатальної гіпоксії або нейроінфекції, з частими епілептичними нападами та епізодами статусу). Використано комбінацію клітин кісткового мозку: аутологічні мононуклеарні клітини кісткового мозку (BMNC) вводилися внутрішньовенно, а виділені культурою мезенхімальні стромальні клітини з маркером CD271^+ (BM-MSC) – інтратекально. Кожна дитина отримала кілька (до 4) внутрішньовенних трансплантацій BMNC та до 16 інтратекальних введень BM-MSC, розподілених у декілька раундів протягом 2 років. Безпека: сумарно всі 20 процедур введення клітин пройшли без ускладнень – не відзначено інфекцій, менінгеальних симптомів, алергічних реакцій чи інших негайних токсичних ефектів, лише у поодиноких випадках була короткочасна лихоманка після пункції. За 2-річного спостереження не виявлено жодних віддалених негативних наслідків та погіршення стану дітей. Клінічний ефект: усі пацієнти продемонстрували значне неврологічне покращення – частота нападів зменшилась у всіх випадках (з приблизно 14–60 епілептичних нападів на тиждень до 1–7 на тиждень після терапії), епізоди епілептичного статусу, які раніше траплялися регулярно, взагалі перестали виникати. ЕЕГ-обстеження підтвердили позитивну динаміку: зниження епілептиформної активності, зникнення хвиль-комплексів пік-спайк та поліспайк-хвиль. Покращилися когнітивні функції та розвиток – зросла словникова здатність, покращилась увага і поведінка дітей. Значуще покращення як клінічних, так і психологічних показників спостерігалось після третього раунду клітинних імплантацій. Якість життя дітей та їх сімей помітно зросла на тлі зменшення судом і розвитку дитини. Це дослідження продемонструвало безпеку, здійсненність та терапевтичну ефективність мультифокусної трансплантації клітин кісткового мозку у педіатричних хворих з DRE (drug-resistant epilepsy).
• Ольфакторні МСК (Китай, 2023) – незвичним джерелом МСК є слизова оболонка носа (olfactory mucosa), з якої можна мінімально інвазивно отримати стовбурові клітини. Повідомлено про випадок тяжкої хронічної епілепсії, у якому проведено аутологічну трансплантацію МСК, виділених із носової слизової, шляхом інтратекального введення. Подальше спостереження тривало 8 років. Безпека: протягом усього періоду не зареєстровано жодних явних побічних ефектів, пацієнт добре переніс процедуру. Ефективність: відзначено багатопланове покращення стану: зменшення частоти, тривалості та тяжкості епілептичних нападів, зміна їх характеру у бік легших, поліпшення когнітивних функцій і пам’яті у пацієнта. Повторні МРТ головного мозку показали уповільнення прогресування або навіть часткове зменшення атрофічних змін мозку після терапії МСК. Паралельно автори виконали експеримент на мишачій моделі епілепсії: після введення МСК зі слизової носа у епілептичних мишей покращилися когнітивні, рухові та сенсорні функції тварин, в головному мозку збільшилась кількість регуляторних Т-лімфоцитів (Treg), знизився рівень прозапальних цитокінів і відбулася “перебудова нейрональної мережі” на користь нормалізації роботи мозку. Це узгоджується з клінічним спостереженням про антиепілептичний ефект і підтверджує імуномодулюючий механізм дії МСК. Дане дослідження (зареєстроване в китайському реєстрі ChiCTR2200055357) дозволило авторам зробити висновок, що аутологічні OM-MSC є перспективним і ефективним методом покращення стану при хронічній резистентній епілепсії, хоча потребує подальшого вивчення на ширшій вибірці.
• Адипозно-деривовані стовбурові клітини при аутоімунній епілепсії (Польща, 2020) – окремо уваги заслуговує досвід застосування клітинної терапії у рефрактерних епілепсіях з імовірним аутоімунним генезом. Szczepanik та співавт. дослідили 6 дітей з тяжкою рефрактерною епілепсією: 2 випадки расмуссенівського енцефаліту, 2 – з наявністю нейрон-специфічних аутоантитіл у сироватці, 2 – синдром FIRES (фебрильний інфекційний епілептичний енцефалопатичний синдром). Усім пацієнтам тричі (кожні 3 місяці) вводили інтратекально аутологічні стовбурові клітини, отримані з жирової тканини шляхом ліпоаспірації (ADRC – adipose-derived regenerative cells). Безпека: процедура добре переносилась. Відразу після введення усі діти були в задовільному стані; у декількох випадках відмічалася короткочасна субфебрильна температура та біль у ділянці забору жиру, а також незначне почастішання нападів протягом першої доби. В подальшому жодних серйозних ускладнень або погіршення неврологічного статусу не спостерігалось; зокрема, не виявлено ознак прогресування когнітивного дефіциту чи регресу розвитку протягом року після терапії. Клінічний ефект: у всіх пацієнтів відзначено певне функціональне покращення – зросла успішність у навчанні, покращились соціальні навички та моторика. Частота нападів у різних хворих змінилась по-різному: один пацієнт став повністю вільним від нападів до кінця спостереження, в інших – зафіксовано або зниження частоти нападів різного ступеня, або відсутність динаміки. Тобто, антиконвульсивна ефективність терапії виявилась варіабельною – від повної ремісії до нульового ефекту в різних випадках. Втім, навіть у тих дітей, де судоми суттєво не скоротилися, відзначені покращення інших аспектів – відсутність подальшого погіршення психомоторного розвитку та певний прогрес в навичках. Автори дійшли висновку, що аутологічні клітини жирової тканини можуть стати перспективним варіантом терапії для деяких пацієнтів з аутоімунною епілепсією – метод є безпечним та здійсненним, хоча протисудомна ефективність варіює. Це дослідження (NCT03676569) підтверджує доцільність подальших випробувань клітинної терапії в підгрупі запальних/аутоімунних епілепсій, де традиційні імуносупресивні підходи не дають результату.

Загалом, клінічні випробування з використанням МСК за останні 15 років послідовно демонструють сприятливий профіль безпеки та тенденцію до зниження частоти нападів у значної частини рефрактерних хворих. Ефект не є універсальним (дехто з пацієнтів не відповідає на терапію), але описані випадки повної ремісії нападів або суттєвого їх зменшення дуже обнадійливі. Варто відзначити, що наведені дослідження здебільшого відкриті (без засліплення) і з невеликою вибіркою, тому їх результати мають попередній характер. Проте вони заклали основу для наступних, більш масштабних та контрольованих досліджень.

Терапія нейрональними стовбуровими клітинами (інтернейрони)

Альтернативний підхід до лікування епілепсії зі сторони стовбурових клітин полягає у замісній нейрональній терапії – введенні клітин-попередників нейронів, які здатні інтегруватися в нейронні мережі та підвищити гальмівну (інгібіторну) активність мозку. Ідея базується на тому, що при епілепсії часто спостерігається втрата або дисфункція інтернейронів (гальмівних нейронів), особливо в зонах епілептичного вогнища, що порушує баланс між збудженням і гальмуванням. Якщо додати здорові гальмівні нейрони або їх попередники, вони можуть продукувати нейромедіатор ГАМК і відновити нормальний баланс, зменшуючи гіперзбудливість мережі.

Перші спроби такого підходу здійснювались ще понад десятиліття тому. Зокрема, експериментально імплантували прекурсори ГАМКергічних нейронів, отримані від плодів свиней (ксенотрансплантація), кільком пацієнтам з епілепсією. Повідомлялося про помірне зниження частоти нападів у трьох прооперованих хворих у межах пілотного дослідження. Однак ксеногенні нейрональні трансплантати потребують імуносупресії і несуть додаткові ризики, тому цей підхід не набув розвитку. Натомість увага переключилася на використання людських стовбурових клітин для отримання інтернейронів. З розвитком технологій вирощування індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (іПСК) та ембріональних стовбурових клітин стало можливим отримати практично необмежену кількість стандартизованих нейрональних клітин. Зокрема, були розроблені методи диференціювання людських плюрипотентних клітин у попередники інтернейронів медіального гангліонарного горбика (MGE) – це ембріональний тип клітин, з яких утворюються ГАМК-інтернейрони кори і гіпокампа. Такі клітини можна трансплантувати у мозок, де вони дозрівають до функціональних ГАМКергічних нейронів і здатні знижувати збудливість мереж (в дослідах на тваринах).

Перше в світі клінічне випробування інтернейрональної терапії при епілепсії розпочалося нещодавно (2022 р.) в США. Ця фаза I/II багатоцентрового дослідження (NCT05135091) перевіряє безпеку та ефективність внутрішньомозкової трансплантації клітин NRTX-1001 у дорослих із фармакорезистентною медіально-скроневою епілепсією (МТЛЕ). NRTX-1001 – це попередники ГАМК-інтернейронів, отримані з людських ембріональних стовбурових клітин за запатентованою технологією (клітини MGE-подібного фенотипу). Виробник (Neurona Therapeutics) зазначає, що ці клітини спеціально диференційовані таким чином, щоб виключити ризик зворотної недиференційованості (тобто вони не можуть повернутись до стовбурового стану, що мінімізує вірогідність пухлинного росту). Клітинний препарат вводять одноразово шляхом стереотаксичної ін’єкції в уражений гіпокамп під контролем МРТ. На першому етапі дослідження всі пацієнти отримують лікування (відкрита фаза з двома послідовними когортами по 5 осіб для оцінки двох доз клітин). Первинна кінцева точка – безпека протягом 1 року після трансплантації, а вторинні – ефективність (зміна частоти нападів, частка респондентів через 1 рік), а також нейропсихологічні показники, дані ЕЕГ, нейровізуалізації та можливість зниження дози ПЕП. На другому етапі планується рандомізувати 20 пацієнтів у групу активного лікування і 10 – у групу імітаційної операції (sham) для порівняння результатів.

Станом на 2023 рік оприлюднено перші проміжні результати цієї передової клітинної терапії. Безпека: у перших двох пролікованих пацієнтів не відзначено серйозних небажаних явищ після внутрішньомозкової трансплантації; терапія добре переноситься. Ефективність: вже на ранніх етапах спостерігається вражаюче зниження частоти судом. Перший пацієнт (з 9-річним стажем МТЛЕ, ~32 напади на місяць до втручання) досяг >95% зменшення середньомісячної кількості нападів за рік після введення клітин. З 7-го місяця після трансплантації у нього взагалі перестали фіксуватися будь-які епілептичні напади. Другий пацієнт (в середньому 14 нападів на місяць до лікування) через 5 місяців після трансплантації також має >90% редукцію нападів. Більш того, у першого хворого повністю зникли комплексні парціальні напади з порушенням свідомості (іменно вони були основним типом приступів) вже починаючи з другого місяця після введення NRTX-1001. Неврологічний статус: обидва пацієнти відзначають покращення пам’яті та когнітивних функцій після лікування – зокрема, перший хворий продемонстрував значно кращі результати тестів на пам’ять після трансплантації, тоді як до лікування в нього спостерігались виражені порушення пам’яті, типові для МТЛЕ. Лікарі зазначають, що пацієнт, який раніше мав важкі щомісячні напади, фактично живе без інвалідизуючих судом і з покращенням якості життя після втручання. Такий стійкий терапевтичний ефект від одноразового введення інтернейронів є надзвичайно перспективним результатом. Наразі набір пацієнтів у дослідженні триває (після проміжної оцінки безпеки дослідники отримали дозвіл на продовження набору). Цікаво, що FDA нещодавно дозволила включати у випробування не лише пацієнтів з епілептичним вогнищем у недомінантній скроневій частці, а й хворих з локалізацією в домінантній півкулі – це подвоює потенційну популяцію, якій може допомогти така терапія. Також компанія досліджує можливість застосування NRTX-1001 при інших станах з гіперзбудливістю, наприклад, при двобічній медіально-скроневій епілепсії, коркових вогнищевих епілепсіях та хворобі Альцгеймера з епілептичним компонентом.

Хоча дані ще обмежені кількома пацієнтами, цей проривний підхід фактично відкриває нову еру “не деструктивного” хірургічного лікування епілепсії – на відміну від резекцій чи абляцій, трансплантація інтернейронів спрямована на регенерацію та відновлення функції мереж. Як зауважив один з дослідників, це може переписати підходи до лікування резистентної епілепсії, надаючи можливість усунути напади без руйнування будь-якої частини мозку. Подальші результати цього триваючого випробування, а також запланована рандомізована фаза, покажуть, наскільки стабільним і відтворюваним є такий ефект.

Безпека та побічні ефекти

Одним з найважливіших аспектів оцінки нових терапій є їх безпека. У випадку стовбурових клітин потенційні ризики включають імунологічні реакції, інфекційні ускладнення, неправильну міграцію клітин або неконтрольоване розмноження (утворення пухлин). Тому особливу увагу в клінічних дослідженнях приділяли моніторингу побічних ефектів. На щастя, опубліковані дослідження на людях не виявили значних проблем із безпекою стовбурово-клітинної терапії епілепсії:

• В усіх наведених вище випробуваннях з аутологічними МСК (кістковомозковими, жировими, ольфакторними) зазначено відсутність серйозних небажаних явищ. Ні одне дослідження не повідомило про індукцію статусу епілептикус, менінгіту, тяжких алергічних реакцій чи будь-яких інших небезпечних для життя ускладнень, спричинених введенням клітин. Багато пацієнтів спостерігались тривало (1–2 роки, а в окремих випадках до 8 років) – і протягом цього часу не виявлено віддалених негативних наслідків лікування, зокрема жодних ознак пухлинного росту чи прогресуючих структурних змін, окрім позитивної динаміки (в одному випадку – навіть зменшення атрофії мозку на МРТ).
• Найчастіше зафіксовані побічні ефекти МСК-терапії були мінімальними та короткочасними. Зокрема, повідомляється про епізоди невеликого підвищення температури тіла у першу добу після інтратекального введення клітин, що трактують як реакцію імунної системи на введення матеріалу. Також можливий локальний біль або дискомфорт у місці забору кісткового мозку чи жирової тканини (через саму процедуру аспірації). В поодиноких випадках відзначали транзиторне почастішання нападів у перші 24 години після інтратекальної ін’єкції (можливо, через маніпуляцію на спинномозковій рідині або тимчасову імунну реакцію), але ці явища були нетривалими і не потребували окремого лікування. Важливо, що жодного стійкого погіршення епілепсії або розвитку нових неврологічних симптомів внаслідок МСК-терапії не спостерігалося. Навпаки, всі опубліковані випадки свідчать про стабілізацію або покращення стану пацієнтів після клітинного втручання.
• У нейрональних трансплантаціях (NRTX-1001) теж поки що не відмічено жодних серйозних побічних реакцій. Попередні дані фази I демонструють, що пряме введення диференційованих інтернейрональних прекурсорів в мозок є технічно здійсненним і безпечним: у перших пацієнтів не було крововиливів, інфекцій чи неврологічного дефіциту після операції. Препарат NRTX-1001 був спеціально створений з урахуванням безпеки – клітини отримані з ембріональних стовбурових, але “зафіксовані” у стані інтернейронів, щоби уникнути ризику тератом або інших неоплазій. На даний час (принаймні до 9–12 місяців спостереження) немає ознак утворення новоутвoрів чи інших патологічних змін у зонах трансплантації. Звісно, потрібно більше часу і більше пацієнтів, щоб остаточно підтвердити довгострокову безпеку цього методу, але перші результати обнадійливі – “зелене світло” від незалежного комітету з безпеки дозволило продовжити дослідження без змін.

Підсумовуючи, на сьогодні профіль безпеки стовбурово-клітинних терапій при епілепсії виглядає прийнятним. Застосування аутологічних МСК практично не викликає імунних ускладнень (оскільки власні клітини пацієнта не відторгаються) і не демонструє токсичних ефектів на ЦНС. Інтернейрональні трансплантати, хоч і алогенні за походженням, вводяться в імунопривілейоване середовище (ЦНС) і, ймовірно, не стимулюють значущої імунної відповіді; крім того, їх кількість обмежена і вони не здатні до безмежної проліферації. Тим не менш, усіх пацієнтів в клінічних випробуваннях ретельно спостерігають, зокрема проводять регулярні МРТ і лабораторні тести, щоб вчасно виявити потенційні віддалені ризики. Наразі жодних “червоних прапорців” не виявлено – ані ознак інфекційного чи онкогенного ураження, ані погіршення перебігу епілепсії після стовбурових клітин не зафіксовано. Це вселяє обережний оптимізм щодо безпеки підходу.

Ефективність та клінічний ефект

Антисудомна ефективність стовбурово-клітинної терапії – ключове питання, яке намагаються з’ясувати дослідники. Через обмежені вибірки і відсутність подвійного сліпого контролю в перших дослідженнях, висновки про ефективність поки попередні. Втім, сукупність даних свідчить про реальне зменшення епілептичних нападів у значної частини пролікованих хворих:

• У дослідженнях з МСК типово фіксували підвищення частки пацієнтів, що досягають ≥50% редукції нападів (так звані «респондери»). Наприклад, в білоруському випробуванні 61,7% хворих відповіли на терапію МСК через 6 міс, і 76,5% – через 12 міс, тоді як у контрольній групі на одних ПЕП цей показник був суттєво нижчим. В іншому дослідженні (2017) 8 з 10 пацієнтів, що отримали МСК, стали респондентами, причому 3 з них повністю вільні від нападів протягом року (повна ремісія) – на противагу лише 2 респондентам серед 12 контролів. Це дуже значуща різниця, адже спонтанна ремісія при резистентній епілепсії є рідкістю. Звичайно, такі результати потребують підтвердження в плацебо-контрольованому форматі, але факт, що в кількох незалежних дослідженнях відмічено поліпшення саме у групах з МСК, вказує на ненавмисність цього ефекту.
• Зниження частоти нападів часто було досить драматичним. У педіатричних пацієнтів у Кракові кількість щотижневих нападів впала в середньому у 5–10 разів порівняно з вихідним рівнем. В пацієнта з 8-річним анамнезом хронічної епілепсії (кейс з OM-MSC) після лікування зникли найтяжчі генералізовані судомні напади, залишились лише епізоди коротких абсансів, і ті з часом стали рідшими; загальна частота приступів зменшилась настільки, що хворий зміг повернутись до відносно нормального життя. У випадку з аутоімунною епілепсією одна дитина отримала повний контроль нападів (100% зникнення) після курсу ADRC-терапії, ще у декількох – напади скоротились на 50–70% (точні цифри не наводяться, але зі слів авторів – «в деяких випадках частота зменшилась», тобто був клінічний ефект).
• Покращення якості життя та неврологічних функцій – важлива складова клінічного ефекту, окрім просто підрахунку нападів. У пацієнтів, яким вводили МСК, неодноразово відзначали позитивні зміни в когнітивній сфері та емоційному стані. Так, за даними Hlebokazov et al. (2021), після терапії МСК хворі демонстрували достовірне зниження рівня тривоги і депресії за госпітальною шкалою HADS, а також покращення результатів тесту MMSE (скринінг когнітивних функцій). Батьки дітей у польському дослідженні повідомляли про значний прогрес у розвитку: діти почали краще говорити, поводитися, навчатися, навички самообслуговування поліпшились. Навіть якщо напади повністю не зникали, клінічний стан пацієнтів покращувався комплексно – зменшувалась кількість важких нападів (як-от епілептичних статусів), підвищувалась реакція на протисудомні препарати (деякі хворі, які раніше не реагували на ліки, після МСК-терапії стали відповідати на медикаменти). Подібні спостереження вказують, що стовбурові клітини можуть мати модулюючий вплив на перебіг захворювання, роблячи його більш контрольованим.
• ЕЕГ-динаміка: У кількох роботах повідомлялось про об’єктивні зміни на ЕЕГ після клітинної терапії. Наприклад, у дітей після курсів МСК ЕЕГ показувала зменшення або зникнення типових епілептичних патернів (спайків, поліспайк-хвиль), зменшення дифузного уповільнення, що свідчило про покращення функціональної активності мозку. В дослідженні з ADRC автори провели аналіз цитокінів у спинномозковій рідині і знайшли зміни, що корелюють зі зниженням запалення після терапії (див. нижче механізми) – опосередковано це теж може відбиватися на ЕЕГ як зменшення епілептиформної активності. В цілому, такі зміни підтверджують, що зниження нападів пов’язане зі справжнім покращенням нейрофізіологічних показників, а не є суб’єктивним.
• Не всі пацієнти отримують значний ефект. Варто зауважити, що в кожному дослідженні була частка хворих, у яких суттєвого зменшення нападів не досягнуто. Наприклад, в білоруській роботі 2 з 10 пацієнтів не відповіли на МСК (частота нападів не змінилась). В польському дитячому пілоті хоча всі діти покращили розвиток, але одна дитина все ще мала ~7 нападів на тиждень після всіх терапій (вихідно було ~14/тиждень) – тобто зниження ~50%, що непогано, але не повна ремісія. В дослідженні ADRC двоє дітей не продемонстрували значущого скорочення судом (стабільна висока частота збереглась). Це підкреслює, що клітинна терапія не є “чарівною паличкою” і на неї, ймовірно, впливають індивідуальні особливості пацієнта – тип епілепсії, її причина, давність хвороби, супутня терапія тощо. Цікаво, що існують припущення про кращу ефективність у комбінації з певними ПЕП (наприклад, леветирацетам може синергувати з МСК через свій вплив на імунну систему).

У підсумку, клітинна терапія продемонструвала багатообіцяючі клінічні результати у найбільш тяжких випадках епілепсії, де інші методи не допомагали. Окремі пацієнти досягали фактичного вилікування від нападів, багато інших – суттєвого їх скорочення і покращення неврологічних функцій. Для хворих із генетично обумовленими епілептичними енцефалопатіями (як-от синдром Драве, важкі абсансні епілепсії тощо) така терапія може відкрити новий шанс на покращення, коли медикаменти вичерпали себе. Водночас, слід розуміти, що ці висновки базуються на ранніх дослідженнях. Ще немає великомасштабних рандомізованих випробувань, які б достеменно підтвердили ефективність стовбурових клітин при епілепсії. Наразі дані свідчать про тренд до ефективності, але точний рівень користі (наприклад, середній відсоток зниження частоти нападів у популяції) ще належить встановити.

Механізми дії стовбурових клітин при епілепсії

Стовбурові клітини впливають на ЦНС багатьма шляхами. Різні типи клітин мають свої механізми, але загалом можна виділити кілька основних напрямів: імуномодуляція, нейротрофічна підтримка/нейропротекція та відновлення балансу гальмівної передачі.

• Імуномодуляція та протизапальний ефект. Нині відомо, що хронічне нейрозапалення відіграє роль у патогенезі епілепсії – напади можуть підтримуватися вивільненням прозапальних цитокінів, активацією мікроглії тощо. Мезенхімальні стовбурові клітини мають здатність змінювати імунне мікрооточення мозку у бік протизапального. Зокрема, дослідження показали, що після введення МСК зростає кількість регуляторних T-лімфоцитів (Treg) у ЦНС, які пригнічують автоагресивне запалення. Одночасно МСК виділяють фактори, що знижують продукцію прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1β, інтерлейкін-6, фактор некрозу пухлин-α тощо) і підвищують рівень протизапального інтерлейкіну-10. У наведеному вище експерименті на тваринах із введенням OM-MSC це чітко продемонстровано: в мозку мишей після терапії знизилися IL-1β, IL-6, TNF-α та підвищився IL-10, що корелювало зі зменшенням епілептичних проявів. Подібні імунні зміни виявляли й у людей – наприклад, в дослідженні ADRC аналіз спинномозкової рідини показав нормалізацію цитокінового профілю після трьох введень клітин. Менше запалення – менше судом: прозапальні молекули підвищують збудливість нейронів, викликають гліоз, ушкоджують нейронні ланцюги. Зменшення нейрозапалення МСК може прямо знижувати гіперзбудливість мереж, полегшувати передачу імпульсів і зменшувати епілептичну активність. Це особливо актуально для аутоімунних/запальних епілепсій (расмуссенів енцефаліт, FIRES), де МСК можуть виступати альтернативою імуносупресії. Але і при генетичних епілепсіях (навіть при абсансних, пов’язаних з каналопатіями) хронічні напади спричиняють вторинне запалення, тому імуномодуляція МСК може мати загальний сприятливий ефект.
• Нейротрофічна підтримка та нейропротекція. МСК відомі тим, що секретують багато ростових факторів і молекул, які підтримують виживання та пластичність нейронів. Серед них – BDNF (нейротрофічний фактор мозку), NGF (фактор росту нервів), GDNF (гліальний нейротрофічний фактор), VEGF (судинний ендотеліальний фактор росту) та інші. Наприклад, в культурі МСК пацієнтів з епілепсією було виявлено мРНК та білки BDNF, NGF, HGF, FGF-2, VEGF-A тощо. BDNF та NGF підтримують функціонування нейронів, сприяють утворенню нових синапсів і можуть покращувати баланс між збудженням і гальмуванням через вплив на інтернейрони. GDNF захищає нейрони від ушкодження, особливо в епілептичному вогнищі, де повторні напади викликають нейрональну загибель. VEGF та інші фактори покращують мозкову перфузію, сприяють ангіогенезу в ділянках пошкодження, що потенційно може покращити метаболізм нейронів. Сукупно, секреторний профіль МСК діє нейропротекторно: зменшує загибель клітин, стимулює репаративні процеси, сприяє нейрогенезу. Це може проявлятися у покращенні когнітивних функцій, сповільненні нейродегенерації (як спостерігалось у випадку зменшення атрофії мозку на МРТ після OM-MSC), а також у зниженні частоти нападів за рахунок відновлення нормальної роботи нейронних мереж. Цей механізм особливо важливий для генетичних епілепсій, які спричиняють розвиток епілептичної енцефалопатії – підтримка зростаючого мозку ростовими факторами може покращити розвиток дитини, навіть якщо генетичний дефект залишається.
• Регуляція гальмівної (GABA-ергічної) активності. Дефіцит гальмівного контролю – одна з центральних ланок патогенезу багатьох епілепсій. Різні стовбурові клітини можуть по-своєму посилювати гальмівні механізми. MSC самі по собі не диференціюються значною мірою у нейрони in vivo, тому їх внесок у GABA-сигналізацію скоріше непрямий. Втім, є дані, що МСК можуть виділяти везикули (екзосоми) з нейромодуляторами та мікроРНК, які здатні підвищувати експресію ГАМК-рецепторів або стимулювати ендогенний нейрогенез інтернейронів. Значно більш явний вплив на гальмівну систему мають нейрональні стовбурові/прогениторні клітини: введені інтернейрональні прекурсори напряму перетворюються на нові ГАМК-ергічні нейрони, які починають утворювати синаптичні зв’язки і випускати гальмівний медіатор ГАМК у перенавантажених збудженням мережах. Цей механізм лежить в основі описаного вище успіху NRTX-1001: пересаджені інтернейрони відновлюють нормальну рівновагу між збудженням та гальмуванням в гіпокампі, що приводить до пригнічення епілептичної активності і, як наслідок, до припинення нападів. Ці клітини фактично виконують роль «запасних гальм», які компенсують втрату власних інтернейронів пацієнта, особливо при структурних ураженнях (склероз гіпокампа тощо). В контексті генетичних каналопатій (наприклад, SCN1A-асоційована епілепсія) дана стратегія також надзвичайно цікава: при синдромі Драве мутація SCN1A вибірково порушує функцію інтернейронів (вони не можуть генерувати імпульси нормально), тому додавання здорових інтернейронів може частково компенсувати цей дефект. Таким чином, у майбутньому інтернейрональна терапія теоретично може бути застосована й для генералізованих генетичних епілепсій, якщо навчитися доставляти клітини у декілька ділянок мозку або впливати на розподілені мережі.
• “Перебудова нейронних мереж”. Комплексно всі зазначені механізми ведуть до того, що після вдалого стовбурово-клітинного втручання у хворого зменшується патологічна синхронізована активність нейронів, яка лежить в основі епілептичних розрядів. По суті, клітинна терапія може ремоделювати нейронну мережу – зруйнувати порочні кола збудження і посилити нормальні шляхи гальмування. У випадку МСК це відбувається через покращення нейронального мікрооточення: менше запалення, більше факторів росту, краще кровопостачання, активація внутрішніх ресурсів відновлення. У випадку нейрональних трансплантатів – через додавання нових функціональних елементів мережі (інтернейронів), які вмикаються в існуючі кола. Ці процеси відносно повільні, тому ефект стовбурових клітин не завжди миттєвий. Наприклад, у пацієнтів NRTX-1001 через 1–2 місяці після трансплантації ще були деякі напади, а потім клітини дозріли, інтегрувалися і напади припинилися. Аналогічно, в дослідженні МСК найпомітніше зниження частоти нападів відбулося після другої ін’єкції і через кілька місяців спостережень – ймовірно, потрібен час, щоб запустилися регенеративні процеси. Це відрізняє клітинну терапію від звичних антиепілептичних ліків, які діють швидко, але суто симптоматично. Стовбурові клітини можна розглядати як модулятор хвороби, що поступово виправляє деякі підлягаючі проблеми (хронічне запалення, втрату нейронів, трофічний дефіцит тощо), приводячи до стійкого зниження епілептичної активності.

Висновки і доцільність застосування стовбурових клітин

Аналіз клінічних досліджень останніх 15 років демонструє, що терапія стовбуровими клітинами є перспективним напрямком для лікування фармакорезистентної епілепсії, у тому числі форм із генетичною природою. Підхід із застосуванням аутологічних МСК виявився безпечним та добре переносимим у різних країнах і різних групах пацієнтів (діти і дорослі, фокальні і генералізовані форми, у тому числі з аутоімунним компонентом). Більше того, у значної частини хворих МСК-терапія асоціювалася з клінічним поліпшенням: зниженням частоти та тяжкості нападів, а іноді й повною їх ремісією, покращенням когнітивних функцій, настрою та ЕЕГ-показників. Новітні розробки з трансплантації інтернейронів показали взагалі приголомшливий ефект у перших учасників – майже повне припинення нападів без негативних наслідків. Це свідчить про те, що стовбурово-клітинна терапія може не просто придушувати симптоми, а й впливати на сам механізм епілептогенезу, відновлюючи баланс в нейронних мережах.

Втім, слід підкреслити, що даний підхід поки залишається експериментальним. Результати, хоч і багатообіцяючі, отримані на відносно малих вибірках без належного контрольного рандомізованого порівняння (за винятком одного дослідження з історичним контролем) і потребують підтвердження у більших масштабах. Зокрема, ще належить з’ясувати оптимальний тип стовбурових клітин (МСК чи нейрональні, або комбінація), маршрут введення (внутрішньовенно, інтратекально, інтрацеребрально), кількість і кратність введень для досягнення стабільного ефекту. Не до кінця зрозуміло, в яких саме пацієнтів клітинна терапія найбільш дієва – можливо, є фактори (генетичні або імунні маркери), що прогнозують кращу відповідь. Для форм із визначеною генетичною мутацією (наприклад, синдром Драве, мутації GABRG2, CACNA1H та інші канальніопатії) стовбурові клітини наразі не усувають причину хвороби, але можуть послабити її наслідки. Питання доцільності застосування стовбурових клітин у таких випадках зводиться до зважування потенційної користі (зменшення нападів, поліпшення розвитку дитини) і можливих ризиків/витрат. На сьогодні, з огляду на відсутність серйозних побічних ефектів та позитивні результати пілотних випробувань, можна говорити, що в рефрактерних випадках генетичних епілепсій такий підхід виглядає виправданим в рамках клінічних досліджень. Він може стати рятівним варіантом для пацієнтів, яким не допомагають ліки і недоступне хірургічне вилучення вогнища (або при генералізованих формах, де хірургія не показана).

З іншого боку, до впровадження у широку практику необхідно отримати більше доказів. Наразі кілька клінічних випробувань тривають, у тому числі з рандомізованим дизайном, що дасть змогу більш об’єктивно оцінити ефективність клітинної терапії при епілепсії. Потрібно також відстежувати довгострокові наслідки: чи зберігається ефект на роки (перші повідомлення обнадіюють, що так), чи не виникає пізніх ускладнень. Ще один аспект – регуляторний та етичний: терапія стовбуровими клітинами повинна проводитися у спеціалізованих центрах з дотриманням усіх протоколів безпеки; неприпустимо, щоб такі втручання виконувались без належного контролю, адже це може зашкодити репутації методу. 

На завершення, висновок щодо доцільності застосування стовбурових клітин при абсансній епілепсії з генетичною природою можна сформулювати таким чином: цей підхід є науково обґрунтованим та показав багатообіцяючі результати в ранніх клінічних дослідженнях, тому заслуговує подальшого вивчення і обережного застосування у важких резистентних випадках. У практиці, зокрема в умовах, які пропонує сучасна клініка ЦСМ, такий підхід може доповнювати традиційну терапію або відкривати нові можливості там, де інші методи не дали результату. Він не замінює основної терапії на даному етапі, але може доповнювати її або відкривати нові можливості там, де інші засоби не спрацювали. За умови успішного підтвердження ефективності у масштабніших випробуваннях, стовбурові клітини можуть увійти до арсеналу лікування генетично обумовлених епілепсій, покращуючи прогноз і якість життя таких пацієнтів. Сьогодні ж це – сфера активних досліджень, результати яких з нетерпінням очікує як наукова спільнота, так і родини пацієнтів, що сподіваються на прорив у лікуванні епілепсії.

Автор Кіян О.С.

Засновник та директор клініки ЦСМ

Джерела

• Hlebokazov F. et al. (2017). Treatment of refractory epilepsy patients with autologous mesenchymal stem cells reduces seizure frequency: An open label study – Adv. Med. Sci. 62(2): 273-279
• Hlebokazov F. et al. (2021). Clinical benefits of single vs repeated courses of mesenchymal stem cell therapy in epilepsy patients – Clin. Neurol. Neurosurg. 207: 106736
• Milczarek O. et al. (2018). Multiple autologous bone marrow–derived CD271⁺ mesenchymal stem cell transplantation overcomes drug‐resistant epilepsy in children – Stem Cells Transl. Med. 7(1): 20-33
• Liu Z-Z. et al. (2023). Autologous olfactory mucosa mesenchymal stem cells treatment improves the neural network in chronic refractory epilepsy – Stem Cell Res. Ther. 14(1): 237
• Szczepanik E. et al. (2020). Intrathecal infusion of autologous adipose-derived regenerative cells in autoimmune refractory epilepsy: evaluation of safety and efficacy – Stem Cells Int. 2020: 7104243
• Mayo Clinic (2025). Clinical study explores regenerative therapy for epilepsy – News, Jan 28, 2025.
• Neurona Therapeutics (2023). Press Release (April 24, 2023): Updated data from NRTX-1001 cell therapy trial in drug-resistant epilepsy
• CGTLive (2023). Inhibitory interneuron cell therapy reduces seizures in first 2 patients with MTLE – ISSCR 2023 Conference coverage.
• daCosta J.C. et al. (2018). Safety and seizure control in mesial temporal lobe epilepsy patients treated with intra-arterial autologous bone marrow mononuclear cells – J. Tissue Eng. Regen. Med. 12(2): e648-e656
• Janowski M. et al. (2019). Cell-based therapy and stem cells in epilepsy – In: Pitkänen A. (eds) Models of Seizures and Epilepsy (Academic Press) – [огляд механізмів дії та перспектив клітинної терапії епілепсій]