Інноваційне лікування цукрового діабету 1 типу (з потенціалом повного виліковування)

Цукровий діабет 1 типу (ЦД1) – це аутоімунне захворювання, при якому імунна система руйнує бета-клітини підшлункової залози, що виробляють інсулін. Відкриття інсуліну у 1921 році (нагороджене Нобелівською премією 1923 року) зробило можливим виживання хворих, проте інсулінотерапія не запобігає довгостроковим ускладненням. За останні 20 років наука досягла значного прогресу в пошуках лікування ЦД1, зокрема в таких напрямах, як імунотерапія, трансплантація острівцевих клітин, генна терапія, інноваційні інсуліни та інші перспективні методи. У цьому звіті проаналізовано сучасні клінічні дослідження і визначні (у тому числі відзначені Нобелівськими преміями) досягнення в лікуванні ЦД1, а також надано рекомендації щодо майбутніх підходів.

Імунотерапія та модифікація імунної відповіді

Одним із ключових напрямів є імунотерапія – спроби зупинити аутоімунне руйнування бета-клітин або попередити його. За останні два десятиліття випробувано низку моноклональних антитіл та інших імуномодулюючих засобів. Зокрема, теплізумаб – антитіло до CD3 на T-лімфоцитах – у клінічних випробуваннях показав здатність зберігати функцію β-клітин у новодіагностованих пацієнтів​. У 2019 році дослідження TrialNet продемонструвало, що одноразовий курс теплізумабу може відтермінувати розвиток клінічного діабету у осіб високого ризику майже на 2 роки​. Ці результати привели до історичного рішення: у 2022 році теплізумаб першим отримав схвалення FDA як терапія, що модифікує перебіг ЦД1 – для відстрочки маніфестації хвороби у осіб із переддіабетом 1 типу (наявні аутоантитіла)​. Інші імунотерапевтичні підходи включали антитіла до B-лімфоцитів (ритуксимаб), молекул ко-стимуляції T-клітин (абатацепт), цитокінів тощо. Наприклад, ритуксимаб при нещодавно діагностованому ЦД1 уповільнював втрату C-пептиду протягом ~1 року​, хоча ефект зникав через ~18 місяців​. Комбінована терапія (наприклад, ритуксимаб разом із переливанням регуляторних T-клітин) продемонструвала дещо кращі результати в підтриманні ремісії​. В цілому імунотерапія виявилась здатною тимчасово зберігати власну секрецію інсуліну, але повністю зупинити аутоімунний процес поки не вдається.

Варто відзначити, що сама концепція терапії через модифікацію імунної відповіді була закріплена як нова парадигма медицини. Зокрема, Нобелівська премія з фізіології і медицини 2018 року була присуджена Джеймсу Еллісону та Тасуку Хондзьо за відкриття терапії раку через інгібування імунних чекпоїнтів – цей прорив заклав “четвертий стовп” лікування поряд із хірургією, хіміо- та радіотерапією​. Хоча їхня робота стосувалася онкології, вона продемонструвала потужність націленої імунотерапії, надихнувши дослідників застосовувати подібні підходи і при аутоімунних захворюваннях, зокрема ЦД1. У подальших дослідженнях імунотерапії ЦД1 перспективними вважаються комбіновані схеми, більш раннє застосування (на стадії доклінічного діабету) та антиген-специфічні методи (вакцини проти автоантигенів) для індукції толерантності.

Пересадка підшлункової залози та острівцевих клітин

Трансплантація інсулярних β-клітин здатна фактично вилікувати діабет, оскільки усуває саму причину – брак інсуліну. Існує два основних підходи: пересадка цілої підшлункової залози або ізольованих острівців Лангерганса. Трансплантація підшлункової залози (зазвичай разом із ниркою) дає високі шанси на тривалу інсулін-незалежність: за даними реєстрів, близько 70–90% реципієнтів не потребують інсуліну в перший рік, а ~55% залишаються без інсуліну через 5 років після операції​. Однак це велика хірургічна операція з ризиками, і пацієнт потребує довічної імунносупресії для запобігання відторгнення трансплантата. Тому трансплантація цілого органа резервується переважно для випадків, коли діабет поєднується з термінальною нирковою недостатністю або коли інші методи неефективні.

Трансплантація острівцевих клітин – менш інвазивна альтернатива, коли з донорської залози виділяють острівці і вводять їх (через портальну вену) у печінку реципієнта. Ця методика отримала поштовх після Едмонтонського протоколу (2000 р.), що значно покращив виживаність трансплантованих острівців завдяки новим імунносупресантам. Довгострокові спостереження підтверджують користь від такого підходу. Так, 20-річне дослідження в Едмонтоні (Канада) серед 255 пацієнтів із ЦД1 показало, що після ізлетрансплантації у ~79% хворих вдавалося досягти повної інсулінової незалежності хоча б на певний час (медіана ~95 днів після процедури)​. Глікемічний контроль суттєво поліпшувався – майже половина пацієнтів утримували рівень HbA1c <7% навіть через 20 років після пересадки, а ризик важкої гіпоглікемії різко знижувався протягом усього спостереження​. Втім, у більшості випадків з часом трансплантовані клітини частково втрачають функцію: медіана тривалості повної інсулінової незалежності склала ~2,3 року, і лише 32% пацієнтів залишались без інсуліну через 5 років​. Надалі потреба в інсуліні зростала, хоча й залишалася значно меншою за початкову. Приблизно половина пацієнтів отримувала додатково цукрознижувальні препарати перорально​. Побічним ефектом імунносупресії були інфекції (13% пацієнтів) та дещо підвищений ризик новоутворень (13%). Таким чином, алогенна трансплантація острівців покращує контроль діабету і якість життя, але повного виліковування найчастіше не дає, до того ж обмежена дефіцитом донорів і необхідністю імунносупресії.

Імунофлуоресцентне зображення острівця Лангерганса людини: зеленим показано бета-клітини, що продукують інсулін, червоним – альфа-клітини (глюкагон), синім – ядра клітин. Трансплантація таких острівців може відновити секрецію інсуліну у хворих на ЦД1.​У 2023 році було досягнуто важливого регуляторного прориву: FDA схвалило препарат Lantidra (донорські острівці) як першу в історії клітинну терапію ЦД1​. Показання – дорослі з лабільним перебігом діабету та частими тяжкими гіпоглікеміями, резистентними до оптимальної інсулінотерапії. Це рішення підтверджує, що трансплантація острівців стала визнаною медичною опцією, принаймні для тяжких випадків.

Окремо слід згадати про досягнення в області стволових клітин. Нобелівська премія 2012 року з медицини (Джон Ґердон і Сін’я Яманака) відзначила відкриття індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC) – перепрограмування зрілих клітин у стан стовбурових​. Це відкриття відкрило шлях до відновлення β-клітин з власних клітин пацієнта. Команди дослідників (наприклад, під керівництвом Д. Мелтона) успішно диференціювали ембріональні та iPS-клітини людини в інсулін-продукуючі клітини. У 2021–2023 рр. перші пацієнти з ЦД1 отримали експериментальну терапію VX-880 – інфузію лабораторно вирощених бета-клітин (від компанії Vertex Pharmaceuticals) під прикриттям імунносупресії. Результати обнадійливі: вже через 270 днів після введення клітин один із пацієнтів досяг повної ремісії діабету – стабільна нормоглікемія при HbA1c 5,2% без зовнішнього інсуліну​. Загалом у проміжних даних 6 з 6 пацієнтів показали відновлення ендогенної секреції інсуліну і поліпшення глікемії (зниження HbA1c, зростання часу в цільовому діапазоні)​. Паралельно розпочато випробування VX-264 – капсулювання таких клітин у захисне пристосування, що імплантується хірургічно і захищає їх від імунної атаки без імунносупресивних ліків​. Ці підходи демонструють потенціал стовбурових клітин у ролі необмеженого джерела β-клітин для заміни втрачених. Хоча наразі це вимагає імунносупресії, у майбутньому завдяки генно-інженерним методам (описаним далі) можна створювати «невидимі» для імунітету клітини або вдосконалені капсули.

Генна терапія та генно-редагувальні технології

Генна терапія спрямована на корекцію або компенсацію дефектів на рівні геному. У контексті ЦД1 досліджуються декілька стратегій. Перша – редагування імунної системи для усунення аутоагресії. Друга – надання новим клітинам здатності виробляти інсулін або захист їх від імунної атаки. Третя – відновлення функції β-клітин in vivo шляхом доставки генів, що стимулюють їх регенерацію або утворення з інших клітин.

Найбільш революційною технологією останніх років є система CRISPR/Cas9 для редагування геному, відкривачі якої отримали Нобелівську премію з хімії у 2020 році (Еммануель Шарпантьє, Дженніфер Дудна). Вже у 2022 році цю технологію вперше застосували в клінічному дослідженні для лікування ендокринного захворювання – ЦД1​. У цьому підході використали стовбурові клітини, диференційовані в панкреатичні острівці, та за допомогою CRISPR відредагували в них гени, пов’язані з імунною взаємодією. Редаговані клітини помістили в спеціальну капсулу-патч і імплантували пацієнтові, щоб клітини могли отримувати поживні речовини та кисень із крові, виділяючи інсулін у відповідь на глюкозу​. Мета такого підходу – дати пацієнту нові, здорові β-клітини, захищені від імунної системи, без потреби в імунносупресії​. Це дослідження (спільний проєкт компаній CRISPR Therapeutics та ViaCyte) було розпочато з першого пацієнта, хоча згодом тимчасово призупинено у зв’язку з реорганізацією компаній (ViaCyte була поглинута Vertex)​. Наразі очікується його продовження вже під керівництвом CRISPR Therapeutics.

Інший напрям – використання генної терапії для створення «штучної підшлункової залози» всередині тіла. Так, група Ганса Соллінґера (Університет Вісконсин) розробила плазмідну ДНК, яку вводять внутрішньовенно, і вона вбудовується в клітини печінки, змушуючи їх секретувати інсулін під контролем рівня глюкози​. У дослідах на діабетичних щурах одна ін’єкція такої ДНК повністю нормалізувала рівень цукру на 6 тижнів – щури мали глікемію як у здорових тварин​. Печінка при цьому виконувала роль «мікропідшлункової залози», реагуючи на підвищення глюкози виробленням інсуліну завдяки спеціальному глюкозочутливому промотору в складі введеної ДНК​. Ця концепція глюкозо-реагуючої генотерапії показала принципову здійсненність (без розвитку гіпоглікемій у щурів) і зараз розглядається для випробувань у людей​.

Крім печінки, мішенню для генотерапії може бути і скелетний м’яз – одна з головних тканин-утилізаторів глюкози. Наприклад, компанія Kriya Therapeutics розробляє вірусний вектор KRIYA-839, який після внутрішньом’язового введення доставляє в м’язові клітини гени інсуліну та глюкокінази​. Ідея полягає в тому, що м’язи почнуть самостійно виробляти інсулін і “поглинати” глюкозу, підтримуючи нормальний рівень цукру крові. Передбачається, що такий одноразовий генний препарат зможе надовго звільнити пацієнта від ін’єкцій інсуліну, забезпечивши стійкий контроль глікемії​. Цей підхід наразі у доклінічній стадії, але демонструє напрям думки: використати можливості генної інженерії для створення функціонального лікування ЦД1 без щоденних ліків.

Варто згадати, що генетичні технології також можуть бути застосовані для вилучення з імунної системи “пам’яті” про діабет. Наприклад, експериментальні роботи ведуться над редагуванням аутоагресивних Т-лімфоцитів або створенням регуляторних Т-клітин з налаштованими рецепторами (CAR-Tregs), які б спеціально гальмували імунну атаку на острівці. Подібні CAR-T технології вже починають випробовувати при інших аутоімунних хворобах (напр., вовчак)​, і можна очікувати їх розвиток і для діабету 1 типу.

Нові види інсуліну та інноваційні способи його введення

Попри успіхи в напрямках, спрямованих на причину хвороби, екзогенний інсулін залишається наріжним каменем терапії ЦД1. Тому значні зусилля йдуть на вдосконалення самих інсулінів та методів їх доставки, щоб наблизити регуляцію глікемії до фізіологічної. За минулі 20 років було впроваджено кілька нових інсулінових аналогів: довготривалої дії (інсулін гларгін, детемір, деґлюдек) для стабільного базального рівня та ультракороткої дії (Fiasp – фаст-аспарт, люм’єв – ультралізпро) для кращого контролю після їжі. З’явився навіть інгаляційний інсулін (Afrezza), що пропонує альтернативу ін’єкціям, хоча поки використовується обмежено. Однак найбільш революційним стало поєднання безперервного моніторингу глюкози (CGM) з інсуліновими помпами, керованими алгоритмами – тобто створення штучної підшлункової залози.

Штучна підшлункова залоза (АП) – це замкнутий контур (closed-loop) подачі інсуліну, де система автоматично регулює дозу інсуліну на основі показників датчика глюкози. Якщо перші помпи й датчики у 2000-х працювали окремо, то з середини 2010-х з’явилися комерційні гібридні замкнуті системи. У 2006 р. JDRF окреслив дорожню карту АП з 6 етапів автоматизації​. Вже у 2009 р. вийшла перша система з відключенням інсуліну при гіпоглікемії (Medtronic Paradigm Veo)​. У 2015 р. – система з прогнозуючим призупиненням (Medtronic 640G, Tandem Basal-IQ)​. У 2017 р. FDA схвалила Medtronic 670G – першу гібридну замкнуту систему, яка автоматично коригує базальну подачу інсуліну 24/7 (користувач лише вводить вуглеводи на їжу). Нині доступні декілька таких систем (Control-IQ від Tandem, DIY-системи типу Loop тощо), і вони довели ефективність у покращенні показників: зниження HbA1c, збільшення Time-in-Range, зменшення гіпоглікемій​. Останнє покоління – повністю закриті системи, які не потребують навіть оголошення прийому їжі, а також двогормональні АП (подвійна подача інсуліну та глюкагону). В 2020-ті роки велися успішні випробування бі-гормональних систем (наприклад, iLet від Beta Bionics), які потенційно ще краще стабілізують глюкозу. Практичне значення штучної ПЗ важко переоцінити: хоч вона не лікує причину діабету, але значно полегшує повсякденне управління ним і знижує ризики. Науковий прогрес у цій сфері є результатом міждисциплінарних інновацій і наближає час, коли автоматична система буде підтримувати рівень глюкози у хворого майже так само, як у здорової людини.

Ще одним перспективним напрямом є “розумний” інсулін, який сам регулює свою активність залежно від рівня цукру. У 2024 році в журналі Nature опубліковано результати розробки інсуліну NNC^2215, молекула якого містить своєрідний сенсорний «вимикач»​. За низької глюкози інсулін залишається у неактивній формі (глюкозидний фрагмент «блокує» активний центр), але коли рівень цукру підвищується – глюкоза витісняє цей фрагмент, і інсулін переходить у активний стан​. Таким чином, “смарт”-інсулін автоматично вмикається тільки при гіперглікемії і вимикається при нормальних/низьких рівнях цукру, що усуває ризик гіпоглікемій​. В дослідах на тваринах (миші, свині) NNC2215 ефективно знижував глюкозу, не викликаючи гіпоглікемії​. Хоча клінічних випробувань на людях поки не було, цей прорив демонструє можливість хімічно створити інсулін, який реагує на рівень глюкози в реальному часі. Подібні проекти («Glucose Responsive Insulin») активно фінансуються благодійними програмами (як-от JDRF T1D Grand Challenge). Якщо такі інсуліни стануть реальністю, пацієнтам більше не доведеться постійно коригувати дозу – ін’єкція чи помпа з “розумним” інсуліном автоматично підтримуватиме нормоглікемію.

Крім того, досліджуються новітні способи введення інсуліну: нанотехнологічні капсули, що вивільняють інсулін у відповідь на зміни pH чи пероксиду водню (побічні продукти глюкозного метаболізму)​; мікроголкові пластирі, які безболісно доставляють інсулін під шкіру та можуть бути оснащені ферментними сенсорами глюкози для автодозування​; інсулін у формі спреїв або таблеток (поки що проблема – низька стабільність пептиду в травному тракті). Хоча жодна з цих альтернатив не замінила традиційні підшкірні ін’єкції, прогрес у їх розробці триває, і вони можуть доповнити арсенал засобів підтримки нормоглікемії, зменшуючи щоденне навантаження на пацієнтів.

Інші перспективні методи

Окрім перелічених напрямів, варто згадати кілька інноваційних підходів, які ще перебувають на ранніх стадіях, але привертають увагу наукової спільноти. Один з них – вакцинація проти вірусів, пов’язаних з діабетом 1 типу. Існує гіпотеза, що ентеровіруси (зокрема, вірус Коксакі B) можуть провокувати автоімунний процес у генетично схильних осіб. Наразі у Фінляндії триває клінічне випробування проти-ентеровірусної вакцини у дітей для оцінки, чи знизить це ризик розвитку ЦД1. Інший підхід – модуляція мікробіоти кишечника: певні зміни у складі бактерій можуть впливати на імунну систему і метаболізм. Деякі дослідження на тваринах показали, що пробіотики або специфічні метаболіти мікробіоти здатні зменшувати автоімунне запалення в острівцях. Хоча пряме перенесення цих результатів на людей ще не здійснено, це напрямок для майбутніх розвідок.

Також обговорюється відновлення β-клітин in situ – тобто стимуляція росту нових острівців без трансплантації. Підшлункова залоза має обмежену здатність до регенерації, але деякі препарати можуть активувати сплячі клітини-попередники. Наприклад, дослідження на моделях ЦД1 у мишей показали, що препарат верапаміл (стара терапія гіпертензії) знижує апоптоз β-клітин і підтримує їхню масу; на цій основі проведено невелике дослідження у людей з нововиявленим діабетом, яке виявило кращу збереженість C-пептиду протягом року в групі верапамілу. Інші молекули, як-от гормон GABA, в експериментах здатні перепрограмувати сусідні α-клітини на β-клітинний фенотип, збільшуючи вироблення інсуліну. Хоча ці дані попередні, вони вказують, що в майбутньому можливо знайти ліки, які стимулюватимуть ріст власних острівців, особливо якщо аутоімунний процес буде одночасно загальмований імунотерапією.

Не слід забувати і про комплексний підхід. ЦД1 – дуже гетерогенне захворювання: у різних пацієнтів відрізняється перебіг автоімунної реакції, генетичне тло, швидкість руйнування клітин. Тому все більш очевидно, що єдиного універсального лікування може не бути. Майбутні успіхи ймовірно залежатимуть від поєднання методів. Наприклад, комбінована терапія: спершу індукція імунної толерантності (вакцина чи антитіла), потім відновлення маси β-клітин (трансплантація або стимуляція регенерації), підтримане найновішими технологіями контролю глікемії (АП, сенсори, тощо). Такий мультимодальний план може дати найкращий результат – довготривалу ремісію або й повне вилікування без імунносупресії та без залежності від зовнішнього інсуліну.

Клінічний протокол лікування цукрового діабету 1 типу (з потенціалом повного виліковування)

Мета: Представити поетапний план лікування ЦД 1 типу з акцентом на інноваційні підходи, що можуть привести до ремісії або вилікування. Протокол призначений для лікарів, містить критерії відбору пацієнтів, схеми імунотерапії, методики трансплантації острівцевих клітин, генні та клітинні технології, нові технічні рішення, алгоритм ведення пацієнтів та стратегію моніторингу. Підхід індивідуалізується залежно від стадії хвороби та стану пацієнта.

Критерії відбору пацієнтів

Стадії діабету та можливості інноваційного лікування:

• Пресимптомні стадії (стадія 1–2). Пацієнти, у яких виявлено аутоантитіла до острівцевих клітин підшлункової залози (двох чи більше типів) без явних симптомів, тобто особи з групи ризику (наприклад, родичі хворих на ЦД1). На цих ранніх стадіях імунна агресія вже почалась, але рівень глюкози ще нормальний або лише починає порушуватися. Критерії відбору: наявність множинних аутоантитіл (GAD65, IA-2, ZnT8 тощо) і/або порушення глікемії при нагрузочних тестах, відсутність клінічних проявів. Можливості втручання: профілактичні імунотерапевтичні заходи з метою уповільнити або запобігти розвитку клінічного діабету. Зокрема, на цій стадії можливе застосування препаратів як теплізумаб (анти-CD3 антитіло), що здатен відстрочити маніфестацію діабету. Участь у дослідницьких програмах (TrialNet та ін.) розглядається для таких пацієнтів.
  
• Ново виявлений діабет (стадія 3). Пацієнти з клінічною маніфестацією ЦД1 (гіперглікемія, симптоми поліурії, кетоз). Як правило, це перші тижні або місяці від встановлення діагнозу, коли ще зберігається залишкова функція β-клітин (фаза “медового місяця”). Критерії відбору: вік (діти, підлітки і дорослі до ~40 років у дослідженнях), термін від дебюту хвороби – чим раніше, тим краще (оптимально ≤100 днів від діагнозу), наявність залишкового С-пептиду. Можливості втручання: агресивна імунотерапія для збереження власних β-клітин. У клінічних дослідженнях застосовувалися, зокрема, анти-CD3 антитіла (теплізумаб, отеліксізумаб), анти-CD20 (ритуксимаб) та інші, що показали здатність уповільнити знищення β-клітин та зберегти вироблення інсуліну. Таким чином, у ретельно відібраних новодіагностованих пацієнтів можна додавати імунотерапію до стандартної інсулінотерапії. Примітка: Базисна інсулінотерапія все одно призначається з моменту діагнозу; інноваційні методи є допоміжними для досягнення ремісії.
  
• Тривалий перебіг діабету (стадія 4). Пацієнти, що хворіють на ЦД1 багато років, з повною втратою ендогенної секреції інсуліну (С-пептид невизначуваний), часто мають ускладнення або неконтрольований перебіг. Критерії відбору: відсутність ефекту від оптимальної інсулінотерапії і технологій (помпа, моніторинг), часті тяжкі гіпоглікемії або виражена глікемічна варіабельність, розвиток ускладнень (наприклад, нефропатії). Можливості втручання: на цій стадії імунотерапія вже неефективна, оскільки β-клітин для збереження немає. Основні інноваційні опції – замісні методи відновлення маси β-клітин: трансплантація острівців або підшлункової залози, впровадження стовбурових клітин, штучна підшлункова залоза. Пацієнти з тяжким лабільним діабетом можуть бути кандидатами на алотрансплантацію острівцевих клітин або комплексну трансплантацію нирки і підшлункової (якщо є кінцева стадія нефропатії). Умови відбору: відсутність значних протипоказів до імунносупресії (активні інфекції, злоякісні захворювання тощо), вік зазвичай >18 років, успішний досвід комплаєнсу з лікуванням. В інших випадках упор робиться на технологічні рішення (помпові системи, датчики, нові інсуліни) для оптимального контролю.
  

Резюме відбору: інноваційні методи найбільш ефективні на ранніх етапах ЦД1, коли можливо втрутитись в аутоімунний процес або зберегти залишкові β-клітини. Чим пізніше стадія, тим більш інвазивні підходи потрібні (трансплантація або пристрої). Кожен випадок розглядається індивідуально мультидисциплінарною командою, з оцінкою ризик/користь від інноваційного втручання.

Імунотерапія

Мета: Супресія або модифікація аутоімунного процесу проти β-клітин з метою збереження ендогенної секреції інсуліну. Імунотерапія показана переважно пацієнтам у пресимптомній стадії або в дебюті ЦД1. Вона спрямована на різні ланки імунної відповіді – Т-лімфоцити, B-лімфоцити, цитокіни тощо. Ефективність оцінюється за динамікою С-пептиду (показник вироблення власного інсуліну) та клінічним перебігом (зниження потреби в екзогенному інсуліні, стабільність глікемії). Нижче наведено основні імунотерапевтичні засоби, схеми їх застосування та рекомендації моніторингу:

• Теплізумаб (Teplizumab) – моноклональне антитіло до CD3 на T-лімфоцитах. Застосування: перший препарат, схвалений FDA для модифікації перебігу ЦД1. Показаний родичам хворих з позитивними аутоантитілами (стадія 2) для відстрочки маніфестації діабету. Також теплізумаб випробовується у пацієнтів з ново виявленим ЦД1 (≤6 тижнів від початку) для збереження функції β-клітин. Схема: курс тривалістю 14 днів внутрішньовенно, доза підбирається за масою тіла, з поступовим підвищенням у перші дні щоб знизити ризик реакцій. Моніторинг ефективності: оцінка С-пептиду (наприклад, AUC С-пептиду за 2-4 години після стимуляції) перед лікуванням та через 6–12 міс після; рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) та потреби в інсуліні. Моніторинг безпеки: теплізумаб часто викликає транзиторну лімфопенію (через Т-клітинну модуляцію), тому контроль розгорнутого аналізу крові (лімфоцити) обов’язковий. Типові побічні ефекти – висип на шкірі, свербіж, головний біль, нудота, підвищення температури. Можливий синдром вивільнення цитокінів на початку терапії (гарячка, гіпотензія), тому перші інфузії проводяться повільно під наглядом. Рекомендується моніторинг функції печінки (рідко реєстрували підвищення АлАТ/АсАТ), контроль ознак інфекцій. Протипоказане застосування при активних інфекціях; перед лікуванням бажано обстежити пацієнта на вірусні гепатити, EBV, туберкульоз.
  
• Ритуксимаб (Rituximab) – моноклональне антитіло до антигену CD20 на B-лімфоцитах, призводить до деплеції B-клітин. Застосування: випробовувався у молодих пацієнтів (8–40 років) з нещодавно діагностованим ЦД1. Курс з 4 внутрішньовенних інфузій (1, 8, 15, 22 день) в дослідженні привів до кращого збереження секреції С-пептиду через 1 рік порівняно з плацебо. Таким чином, ритуксимаб здатен уповільнити автоімунну деструкцію β-клітин. Однак після року переваги зменшуються, і автоімунний процес може відновитись. Моніторинг ефективності: С-пептид (базальний і на стимуляцію) до та після курсу; клінічні показники (доза інсуліну, HbA1c). Моніторинг безпеки: контроль кількості B-лімфоцитів (CD19+) після терапії до відновлення їх рівня. Можливі побічні реакції: інфузійні (гарячка, озноб, гіпотензія – особливо при першому введенні), алергічні реакції; імуносупресія з інфекційними ускладненнями. У дослідженні відзначено, що побічні явища частіше в групі ритуксимабу, ніж плацебо. Необхідно обстежити пацієнта на латентний гепатит B перед терапією (ритуксимаб може реактивувати HBV). Також слід врахувати ризик опортуністичних інфекцій при тривалій деплеції B-клітин.
  
• Інші імунотерапевтичні підходи. В останні десятиліття випробувано низку імуномодулюючих препаратів при ЦД1:
  
• Абатацепт – цитотоксичний T-лімфоцитарний антиген 4-Ig (CTLA-4Ig), який блокує костимуляцію T-клітин. У дослідженні у нових випадків ЦД1 абатацепт уповільнив зниження С-пептиду: через 2 роки функція β-клітин була вищою ніж у групі плацебо. Застосовується внутрішньовенно, зазвичай infusio кожні 4 тижні. Побічні ефекти: інфекції дихальних шляхів, головний біль; контроль на інфекції (особливо туберкульоз) потрібен.
• Антагоністи фактора некрозу пухлин (TNF). Препарат Голімумаб (моноклональне антитіло до TNF-α) показав у дослідженні T1GER, що у дітей/молоді з ново виявленим ЦД1 через 52 тижні лікування рівень С-пептиду суттєво вищий, ніж у плацебо, і потреба в інсуліні менша. Близько 41% пацієнтів на голімумабі майже не втратили ендогенну секрецію інсуліну за рік лікування, проти 11% у групі без лікування. Голімумаб вводиться підшкірно; перед початком слід виключити туберкульоз (проба Манту/IGRA) та гепатити. Подібний ефект в попередніх менших дослідженнях показував етанерцепт (розчинний рецептор TNF). Анти-TNF терапія може знизити токсичну дію TNF-α на β-клітини та зменшити запалення в острівцях. Моніторинг: контроль ознак інфекцій, печінкових проб.
• Антагоністи інтерлейкінів. Випробовувались препарати, що блокують прозапальні цитокіни IL-1 та IL-6 (наприклад, анакінра – антагоніст рецептора IL-1, канакинумаб – анти-IL-1β антитіло, тоцилізумаб – анти-IL6R). Результати поки що скромні: у дослідженнях з анакінрою/канакинумабом не досягнуто значущого збереження С-пептиду на рік. Дослідження тоцилізумабу (анти-IL-6) тривають, він може комбінуватися з іншими агентами.
• Імунотерапія антигенами (вакцини). Спроби "привчити" імунну систему до бета-клітин включали вакцинацію антигенами острівців (наприклад, GAD65-вакцина, пептидні вакцини). На жаль, великі плацебо-контрольовані випробування (наприклад, GAD-вакцина Wherrett та співавт.) не показали уповільнення втрати С-пептиду. Деякі пептидні вакцини (DiaPep277) мали обнадійливі початкові дані, але поки що жодна антиген-специфічна терапія не впроваджена у практику.
• Низькодозовий анти-T-лімфоцитарний глобулін (ATG). Невеликі дослідження застосування низької дози ATG (наприклад, 2.5 мг/кг одноразово) у ново діагностованих ЦД1 показали помірне уповільнення втрати β-клітин без надмірних побічних ефектів. Його іноді поєднували з факторами росту (G-CSF) для стимуляції регенерації. ATG спричиняє глибоку тимчасову імуносупресію, тому ризик інфекцій необхідно зважувати.

Загальні рекомендації з моніторингу імунотерапії: Під час будь-якого імуносупресивного лікування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно регулярно контролювати показники глікемії та С-пептид (наприклад, під час перорального або змішаного харчового толерантного тесту) для оцінки успішності втручання. Показником ефективності імунотерапії є сповільнення падіння С-пептиду або його стабілізація порівняно з очікуваним при звичайному перебігу. Також слід контролювати HbA1c та потребу в екзогенному інсуліні – зниження дози інсуліну при досягненні цільової глікемії може вказувати на часткову ремісію.

З боку безпеки – обстеження на інфекції (гепатити B/C, ВІЛ, туберкульоз, герпесвіруси) перед початком терапії; клінічний огляд на предмет інфекційних або аутоімунних ускладнень при кожному візиті; загальні аналізи крові з лейкоформулою, печінкові та ниркові проби за потреби. Пацієнт має бути проінформований про симптоми небезпечних побічних реакцій (гарячка, жовтяниця, кашель, утворення синців тощо). Довготривалий нагляд важливий, адже навіть після завершення курсу імунотерапії ефект може бути тимчасовим, і може виникнути потреба в повторному курсі (наразі досліджується, наприклад, повторне введення теплізумабу через певний інтервал для продовження ремісії).

Трансплантація острівцевих клітин

Мета: Відновити популяцію інсулін-продукуючих β-клітин шляхом впровадження здорових острівців підшлункової залози, що дозволить досягти інсуліннезалежності або значного поліпшення глікемічного контролю. Цей метод спрямований радше на замісну терапію, ніж на модифікацію імунітету, отже його доцільно розглядати у пацієнтів з мінімальною або відсутньою власною функцією β-клітин.

Показання до трансплантації острівців:

• Лабільний перебіг ЦД1 з загрозливими гіпоглікеміями. Пацієнти з частими тяжкими гіпоглікемічними епізодами, особливо при синдромі неусвідомлення гіпоглікемії, що не піддаються корекції стандартними методами (інсулінові помпи, CGM).
• Нестабільний контроль глікемії. Незважаючи на інтенсивну терапію, пацієнти мають значні коливання глюкози крові, високий рівень HbA1c та ризик кетоацидозу.
• Поєднання з трансплантацією нирки. У пацієнтів із ЦД1 і термінальною стадією діабетичної нефропатії доцільним є розгляд одночасної трансплантації нирки і підшлункової залози (або спочатку нирки з подальшою трансплантацією острівців). Комплексна трансплантація підшлункової залози – радикальніший шлях, але трансплантація острівців менш інвазивна і може виконуватися після успішної пересадки нирки.
• Відсутність тяжких протипоказань до імунносупресії. Пацієнт не повинен мати активного злоякісного процесу, неконтрольованих інфекцій; слід оцінити серцево-судинний ризик (оскільки необхідна процедура черезшкірної портальної катетеризації). Звичайно обираються дорослі пацієнти (≥18 років).

Методики трансплантації:

• Алотрансплантація острівців. Стандартна методика, коли острівцеві клітини отримують із донорської підшлункової залози померлого донора. Необхідна висока якість очищення острівців; часто для досягнення достатньої маси β-клітин потрібно острівці від 2–3 донорів. Трансплантацію зазвичай проводять черезшкірно: острівці вводять в печінку через воротну вену під ультразвуковим контролем. У печінці острівці імплантуються в синусоїди і починають виробляти інсулін у відповідь на глюкозу, утворюючи ендогенну регульовану систему секреції інсуліну. Цей підхід дозволив багатьом пацієнтам відмовитися від інсуліну та досягти нормоглікемії. Ефективність: за даними міжнародного багатоцентрового випробування (Едмонтонський протокол), через 1 рік після трансплантації 44% пацієнтів були інсуліннезалежними з гарним глікемічним контролем, хоча через 2 роки ця частка знизилася (~14% залишались без інсуліну). Тобто первинний успіх значний, але з часом частина трансплантованих острівців втрачається, і деяким пацієнтам знов потрібен інсулін (хоча й у менших дозах). Основна причина втрати функції трансплантату – імунне відторгнення та рецидив аутоімунітету. Тому оптимізація імунносупресії – ключ до довготривалого успіху (див. нижче).
• Трансплантація стовбурових клітинних дериватів острівців. Експериментальний напрямок – використання β-клітин, вирощених із плюрипотентних стовбурових клітин. У 2021 році вперше проведена трансплантація лабораторно вирощених β-клітин людині з ЦД1: було досягнуто значного власного вироблення інсуліну та покращення контролю. Компанія Vertex (препарат VX-880) повідомила про випадки інсуліннезалежності у пацієнтів після введення таких клітин, хоча пацієнти отримували імунносупресію, як і при звичайній трансплантації острівців. Перевага методу – потенційно необмежене джерело β-клітин, вирощених у культурі. Недолік – імунна система все одно розпізнає чужорідні клітини, тож потрібна імунносупресія (або капсулювання, див. нові технології). Індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSCs) дозволяють теоретично отримати β-клітини з клітин самого пацієнта, що усунуло б проблему відторгнення, але автоімунні Т-клітини все одно можуть атакувати ці клітини, якщо не вирішити проблему аутоімунітету.
• Інші методи. У перспективі розглядається ксенотрансплантація – використання острівців від тварин (наприклад, свиней) як тимчасове рішення браку донорів. Це потребує надійних засобів імунного захисту (генетична модифікація тваринних острівців або капсулювання). Також ведуться дослідження нових місць імплантації – наприклад, підшкірний простір, сальник, жирова тканина черевної порожнини – вони технічно безпечніші за печінку та дозволяють легше спостерігати/втручатися при відторгненні.

Протоколи імунносупресії при трансплантації:
Трансплантація острівців вимагає довічної імунносупресивної терапії (як і інші трансплантації органів) для запобігання відторгненню трансплантату та рецидиву автоімунітету. Особливість – бажано мінімізувати токсичність для β-клітин. Класична схема (Едмонтонський протокол) виключає глюкокортикоїди, оскільки стероїди погіршують глікемію і токсичні для острівців. Типова схема: індукція антитілом до рецептора IL-2 на T-лімфоцитах (базиліксимаб або даклізумаб) під час трансплантації, потім підтримуюча терапія інгібітором кальциневрину (такролімус у низькій дозі) та антипроліферативним засобом (мікофенолату мофетил або сиролімус). У протоколі з Міннесоти використовували такролімус + сіролімус як базу, з додаванням даклізумабу – це забезпечило ~1 рік стабільної інсуліннезалежності.

Новіші схеми імунносупресії оптимізуються для покращення довготривалої виживаності острівців:

• Т-клітинна деплеція при індукції. Використання антитимоцитарного глобуліну (ATG) або алемтузумабу на етапі трансплантації забезпечує глибоке пригнічення T-лімфоцитів, що зменшує раннє відторгнення острівців. Наприклад, індукція ATG + даклізумаб + етанерцепт (анти-TNF) з подальшою підтримкою мікофенолатом і низьким такролімусом дала інсуліннезалежність у 100% пацієнтів (8/8) і усунення гіпоглікемій. Однак T-клітинна деплеція може викликати синдром вивільнення цитокінів і потребує профілактики інфекцій.
• Блокада костимуляції. Використання белатацепту (антагоніст CD80/86 на APC) як заміна кальциневринові або в комбінації – зменшує токсичність для острівців. Є дані про успішні трансплантації із застосуванням белатацепту і навіть ефализумабу (анти-CD11a) замість стандартних препаратів.
• Антицитокінова терапія після трансплантації. Запальна реакція у перші дні після імплантації острівців (“instant blood-mediated inflammatory reaction”, IBMIR) може пошкодити частину клітин. Тому додають, наприклад, етанерцепт (інгібітор TNF-α) та анакінру (антагоніст IL-1) протягом перших тижнів після трансплантації. Це сприяє приживленню острівців. Комбінована блокада IL-1β і TNF-α дозволила в деяких випадках досягти успіху з однієї імплантації, значно підвищивши ефективність процедури.
• Клітинна терапія для імунологічної толерантності. Паралельна трансплантація мезенхімальних стовбурових клітин (MSC) або регуляторних T-клітин разом з острівцями – перспективний метод зменшення імунної відповіді без традиційних імунодепресантів. MSC володіють імуномодулюючими та трофічними властивостями, що можуть покращити приживлення острівців. Ці методи поки що на стадії клінічних досліджень.

Довготривалий моніторинг після трансплантації:
Пацієнти після трансплантації острівців потребують довічного спостереження як з боку ендокринолога, так і трансплантолога. Основні аспекти моніторингу:

• Функція трансплантату: регулярний контроль глікемії натще і після їжі, рівнів С-пептиду (наприклад, щорічні стимуляційні тести) для оцінки здатності трансплантованих острівців виробляти інсулін. Критерії успіху – підтримання нормоглікемії без екзогенного інсуліну або з мінімальною дозою. Навіть якщо досягається повна інсуліннезалежність, бажано час від часу перевіряти толерантність до глюкози (наприклад, ММТТ – змішано-нутрітивний тест), щоб виявити початок погіршення функції трансплантату завчасно.
• Імунологічний нагляд: моніторинг маркерів відторгнення. Зростання потреби в інсуліні або погіршення глікемії може свідчити про часткове відторгнення трансплантату або рецидив аутоімунітету. За наявності підозри проводять дослідження титрів донор-специфічних HLA-антитіл (якщо наявні, свідчать про алоімунізацію проти трансплантованих клітин). Можна розглядати біопсію трансплантату (утруднено для острівців у печінці) чи аналіз циркулюючих біомаркерів загибелі β-клітин (наприклад, фрагменти інсулінового ДНК). При ознаках відторгнення коригується імунносупресія (підвищення дози такролімусу, пульс-терапія стероїдами або введення антитіл проти T-клітин).
• Лабораторний моніторинг терапії: пацієнт постійно приймає імунносупресанти, тому необхідно контролювати їх концентрації (рівень такролімусу у крові – спочатку частий контроль, потім періодично) та побічні ефекти. Такролімус і циклоспорин нефротоксичні – проводиться регулярний контроль креатиніну та ШКФ; при погіршенні функції нирок розглядають корекцію дози або перехід на іншу схему (напр. белатацепт). Мікофенолат може викликати цитопенію – слід робити ЗАК; сіролімус – дисліпідемію (моніторинг ліпідограми) та ураження печінки (АЛТ, АСТ).
• Профілактика та виявлення інфекцій: Імунносупресія підвищує ризик інфекцій (особливо опортуністичних). У ранній посттрансплантаційний період призначається профілактика пневмоцисти (сульфаметоксазол/триметоприм), герпесвірусів (валганцикловір при ризику CMV) тощо. Потрібен моніторинг симптомів інфекцій; вакцинація пацієнта за можливості (але живі вакцини протипоказані).
• Загальний метаболічний контроль і ускладнення: навіть після успішної трансплантації, якщо пацієнт довго жив із діабетом, необхідно продовжити скринінг ускладнень – огляд очного дна щорічно, моніторинг мікроальбумінурії, неврологічний огляд. Якщо трансплантат функціонує добре, прогресування ускладнень може сповільнитись або зупинитись, але вже наявні зміни (ретинопатія, нефропатія) потребують відповідного лікування.

Отже, трансплантація острівцевих клітин – це ефективний, але ресурсномісткий підхід, що може привести до функціонального вилікування (нормоглікемії без інсуліну). Однак вона потребує агресивної імунносупресії і ретельного довготривалого нагляду. Пацієнтів слід інформувати про баланс: користь (позбавлення від ін’єкцій інсуліну, покращення якості життя, профілактика гіпоглікемій) vs ризик (інфекції, побічні дії препаратів, потенційна втрата трансплантату). В центрах, що виконують такі трансплантації, зазвичай діють протоколи відбору і спостереження, яких слід дотримуватися.

Генна терапія та клітинне лікування

Мета: Втручання на генетичному та клітинному рівні для усунення першопричини ЦД1 – аутоімунної деструкції β-клітин – або для заміщення втрачених β-клітин новими, захищеними від імунної атаки. Ці підходи поки що знаходяться на стадії досліджень і клінічних випробувань, але в перспективі можуть забезпечити справжнє вилікування без довічної імунносупресії.

Редаговані стовбурові клітини та CRISPR. Сучасні технології редагування геному (наприклад, CRISPR/Cas9) відкривають шлях до створення “універсальних” β-клітин. Ідея полягає в генетичній модифікації стовбурових клітин таким чином, щоб диференційовані з них острівцеві клітини не розпізнавались імунною системою як чужорідні. Наприклад, можна видалити чи змінити гени HLA, відповідальні за презентацію антигенів, щоб уникнути відторгнення трансплантованих клітин. У 2022 році розпочалося перше випробування, де пацієнту ввели інкапсульовані генномодифіковані стовбурові β-клітини (продукт компаній ViaCyte & CRISPR Therapeutics) – ці клітини мають редагований геном, щоб бути “невидимими” для імунної системи, з метою лікування ЦД1 без імунносупресії. Ця стратегія, якщо успішна, дозволить отримати неозбройні allograft β-клітини, які виживуть довго і забезпечать нормальний гомеостаз глюкози.

Індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC). iPSC-технологія дозволяє перепрограмувати соматичні клітини пацієнта (наприклад, фібробласти шкіри) назад у плюрипотентний стан, а потім диференціювати їх у β-клітини. Теоретично це дає аутоологічні β-клітини, генетично ідентичні пацієнтові, що усуває ризик ало-імунного відторгнення. Деякі дослідження на моделях показали успішне отримання інсулін-продукуючих клітин з iPSC, але проблема полягає в автоімунітеті: ті самі автоагресивні Т-лімфоцити пацієнта можуть знову атакувати ці клітини. Можливі рішення включають редагування iPSC-β-клітин (як описано вище) або модифікацію імунної системи пацієнта (наприклад, через генну терапію гемопоетичних стовбурових клітин – див. нижче). Поки що iPSC в основному є інструментом наукових досліджень, але в майбутньому можуть стати джерелом клітин для індивідуалізованої терапії.

Генна терапія для імуномодуляції. Один із підходів до лікування ЦД1 – перепрограмувати імунну систему, щоб вона перестала атакувати острівці. Генна терапія може втрутитися в цей процес кількома способами:

• Видалення аутоагресивних клітин. Теоретично, використовуючи CRISPR/Cas9, можна модифікувати власні Т-лімфоцити пацієнта, видаливши рецептори (TCR), специфічні до панкреатичних антигенів, або відключивши гени, важливі для диференціації аутоагресивних клітин. На практиці це поки не здійснено в клініці, але концепція близька до CAR-T технологій у онкології.
• CAR-Tregs (химерні рецептори на регуляторних T-клітинах). Перспективний метод: власні регуляторні T-клітини пацієнта виділяють, генетично модифікують, щоб вони експресували рецептори, які ведуть їх саме до β-клітин (наприклад, до антигенів острівцевих клітин), і потім повертають пацієнту. Такі CAR-Tregs могли б вибірково придушувати аутоімунне запалення в підшлунковій. Наразі це на етапі лабораторних досліджень.
• Генна терапія в підшлунковій залозі. Деякі дослідження у тварин вводили вірусні вектори прямо в підшлункову залозу для експресії імунорегуляторних білків. Наприклад, експресія протизапальних цитокінів (IL-10, TGF-β) локально могла б сприяти толерантності. Також розглядається доставка генів антиапоптотичних факторів до β-клітин, щоб зробити їх стійкішими до атаки.

Перепрограмування клітин in vivo. Дуже інноваційний напрямок – змусити інші клітини організму виробляти інсулін, по суті перетворивши їх на β-клітини і обійшовши автоагресію:

• Конверсія α-клітин підшлункової залози. Дослідники продемонстрували на мишах можливість за допомогою генної терапії перепрограмувати α-клітини в β-клітини. Введення аденоасоційованого вірусу (AAV) з генами транскрипційних факторів Pdx1 і MafA (ключові для розвитку β-клітин) в протоку підшлункової залози призводило до трансдиференціювання глюкагон-продукуючих α-клітин в інсулін-продукуючі клітини. У діабетичних мишей з автоімунним ЦД1 цей метод нормалізував рівень глюкози; щоправда, в автоімунній моделі ефект тривав ~4 місяці, після чого нові β-клітини теж піддавалися імунній атаці. Це підтверджує, що подібну генну терапію треба поєднувати з імуносупресією або імуномодуляцією. У екпериментах з пересадженими людськими острівцями також вдалося індукувати утворення β-клітин із α-клітин, що відновило глікемію в імунодефіцитних мишей. Такий підхід, якщо буде безпечним, може дати спосіб відновити β-клітини прямо в організмі пацієнта.
• Регенерація β-клітин з інших джерел. Проводяться досліди зі стимуляції розмноження наявних β-клітин або їх регенерації з клітин-попередників у самій підшлунковій (наприклад, через надекспресію фактора росту β-клітин, як-от інсуліноподібний фактор росту). Поки що у людини це не дало практичних результатів.

Інші клітинні методи:

• Мезенхімальні стовбурові клітини (MSC). Ці клітини, отримані з кісткового мозку чи жирової тканини, мають імуно-модулюючі властивості. В дослідах у пацієнтів з ЦД1 введення MSC асоціювалося зі збільшенням регуляторних Т-клітин і певним зниженням маркерів автоімунного запалення. Хоча вираженого клінічного ефекту (ремісії діабету) поки не доведено, MSC розглядаються як допоміжна терапія – наприклад, для супресії автоімунітету після трансплантації острівців (ко-трансплантація MSC може покращити приживлення острівців).
• Аутологічна трансплантація кісткового мозку (імунна перезавантаження). У важких випадках ново виявленого ЦД1 досліджували метод високодозної хіміотерапії з подальшим автотрансплантатом гемопоетичних стовбурових клітин (як при онкогематологічних хворобах) з метою “перезавантажити” імунну систему. Деякі пацієнти у дослідах в Бразилії досягали багаторічної ремісії без інсуліну після такого агресивного лікування. Але ризики дуже високі (токсичність хіміотерапії, інфекції), тому це не стандартний підхід і залишається експериментальним.

Перспективи терапії: Генна та клітинна терапія – це наступний рубіж у лікуванні ЦД1. Хоча наразі немає затверджених генних методів, прогрес значний. Вже доведено можливість функціонального вилікування за допомогою клітинних методів (трансплантація острівців, стовбурових клітинних дериватів) – головне подолати бар’єр імунного відторгнення. Поєднання технологій (наприклад, β-клітини з капсулою + CRISPR-модифікація для імунної інкогніто) може дати стійкий результат. Протокол лікування майбутнього ймовірно включатиме ранню імунотерапію для індукції толерантності, клітинну терапію для відновлення β-клітинної маси, і можливо генетичне налаштування клітин щоб уникнути рецидиву. На даний момент ці методи – прерогатива клінічних досліджень. Лікарям важливо відслідковувати результати досліджень, щоб за можливості направляти відповідних пацієнтів до участі у них.

Нові технології

Мета: Використання інженерних та інформаційних технологій для оптимізації контролю глікемії, полегшення життя пацієнта та зниження ризику гострих і хронічних ускладнень. Хоча ці підходи не усувають причину діабету, вони є важливою частиною комплексного ведення і можуть значно покращити стан пацієнта, доповнюючи або заміщуючи стандартну терапію.

• “Штучна підшлункова залоза” (АПЗ). Під цим терміном розуміють закриті або гібридно-замкнуті контури подачі інсуліну – системи, що автоматично регулюють інсулінотерапію на основі показників безперервного моніторингу глюкози (CGM). Сучасні комерційні системи (Medtronic 780G, Tandem Control-IQ, Diabeloop тощо) здатні самостійно змінювати швидкість базальної інфузії інсуліну і болюси для корекції, підтримуючи глюкозу в цільовому діапазоні більшу частину часу. Ефективність: доведено, що такі системи збільшують “Time in Range” (час в межах цільових значень глікемії, 3.9–10 ммоль/л) і знижують частоту гіпоглікемій порівняно з традиційною помпою або мультиін’єкціями. Особливо ефективні двогормональні системи – наприклад, біонічна підшлункова залоза, яка подає і інсулін, і глюкагон, ще краще імітуючи фізіологію. Додавання другого гормону (глюкагону або аналогів аміліну) допомагає уникати як гіпоглікемії, так і постпрандіальних піків. На сьогодні деякі АПЗ є гібридними – пацієнт все ще вводить інформацію про прийом їжі (оголошує вуглеводи), але алгоритми постійно вдосконалюються. Застосування: пацієнтам з ЦД1 рекомендується використання CGM; за можливості – поєднання з інсуліновою помпою з функцією автоматичного контролю. Це особливо показано при лабільному діабеті, частих нічних гіпоглікеміях, дітям молодшого віку. Моніторинг: аналіз даних помпи/CGM (профілі глікемії, варіабельність) кожні 1-3 місяці, підбір оптимальних параметрів алгоритму (чутливість, цільова глюкоза тощо) індивідуально. АПЗ значно знижує навантаження на пацієнта і ризик людської помилки, що покращує загальний прогноз.
• “Розумні” інсуліни (інсуліни з авто-регуляцією активності). Це інноваційний клас інсулінових препаратів, які автоматично змінюють свою активність залежно від рівня глюкози в крові. Ідея полягає в тому, щоб інсулін діяв інтенсивніше при гіперглікемії і сповільнював викид при нормоглікемії, зменшуючи ризик гіпоглікемій. Реалізація може бути різною: інсулін, зв’язаний з молекулою-носієм, що розщеплюється при високій концентрації глюкози; або інсулін, інкапсульований у наночастинки, які вивільняють його залежно від рівня глюкози. Хоча наразі таких інсулінів на ринку немає, доклінічні дослідження демонструють їх ефективність. Зокрема, нещодавно повідомлено про безпечність і ефективність таблетованого “глюкозо-чутливого” інсуліну у тварин, готуються клінічні випробування. Перспектива: разової ін’єкції на добу (або навіть на тиждень) такого інсуліну могло б вистачати для підтримки нормоглікемії без постійного контролю – справжній “інтелектуальний” замінник підшлункової.
  
• Інноваційні способи введення інсуліну. Окрім традиційних підшкірних ін’єкцій шприцом чи помпою, розроблено альтернативні методи доставки:
  
• Інгаляційний інсулін. Препарат афрезза (Afrezza) – людський інсулін у порошку для інгаляцій – забезпечує дуже швидке всмоктування з легенів (пік дії ~15 хв). Він вже застосовується деякими пацієнтами як заміна ультракоротких ін’єкцій на їжу. Обмеження: підходить лише для людей без захворювань легень; дозування менш точне для високих потреб.
• Трансдермальні системи. Досліджуються пластирі з мікроголками, що містять інсулін. Мікроголки проколюють верхній шар шкіри і поступово вивільняють інсулін. Є розробки мікроголок з глюкозочутливим покриттям – такий пластир потенційно може працювати як “штучна β-клітина”, виділяючи інсулін при підвищенні глюкози.
• Пероральні та інші шляхи. Інсулін у таблетках або капсулах довго не вдавалося створити через його розщеплення у шлунку. Проте новітні нанокапсули та молекулярні носії (ліпосоми, полімери) вже проходять випробування – вони захищають інсулін від шлункової кислоти і допомагають всмоктуватися в кишківнику. Жоден поки не затверджений, але прогрес є. Також були спроби назального спрею з інсуліном.
• Імплантовані помпи. Існують системи, які імплантуються під шкіру і містять резервуар інсуліну, вивільняючи його стабільно (у ЄС був схвалений імплант MiniMed Apex). Вони зменшують проблему щоденних ін’єкцій, але не набули значного поширення.
• Автоінжектори та “ручки” з нагадуваннями. Сучасні інсулінові ручки можуть бути смарт-пристроями: вони запам’ятовують дози, синхронізуються зі смартфоном, нагадують про ін’єкцію. Це опосередковано покращує контроль, особливо у забудькуватих пацієнтів або підлітків.
• Інші технологічні інновації:
  
• Моніторинг кетонів та інших параметрів. Для пацієнтів з важким перебігом ЦД1 розробляються сенсори для безперервного контролю кетонів у крові, що може попереджати розвиток кетоацидозу.
• Теле-медицина і мобільні застосунки. Сучасні глюкометри, CGM і помпи підключені до смартфонів; дані можуть дистанційно відслідковуватися лікарями. Алгоритми на основі ШІ допомагають прогнозувати глікемію і давати поради пацієнтам у режимі реального часу.
• Biofeedback пристрої. Наприклад, пристрої, що подають вібросигнал при швидкому падінні глюкози (як допомога при гіпоглікемічній непритомності). Або автоматичні глюкагонові ін’єктори, що спрацьовують при сенсорному виявленні гіпоглікемії.
• Біоінженерні методи “штучної підшлункової”. Окремо варто згадати біоартифіційну підшлункову – імплантовані пристрої з живими β-клітинами всередині, оточені напівпроникною мембраною. Ця мембрана пропускає глюкозу, інсулін та поживні речовини, але ізолює клітини від імунної системи. Таким чином, β-клітини можуть жити і працювати без відторгнення, без системної імунносупресії. Приклад – капсули ViaCyte: їх імплантують під шкіру, всередині – клітини-попередники острівців, які дозрівають і починають виділяти інсулін. Перші дослідження показали наявність вироблення інсуліну в таких капсулах у людей, але поки що недостатньо для повного контролю. Проблеми – фіброз капсули з часом, обмежена дифузія кисню. Проте це перспективний напрямок, який може поєднати переваги технології і трансплантації: пацієнту імплантують “картридж” з новими β-клітинами і він може обходитися без інсуліну, не приймаючи імунносупресанти.
  

Роль нових технологій у потенційному вилікуванні: хоча самі по собі гаджети та пристрої не вилікують аутоімунний процес, вони можуть підтримати пацієнта до моменту, коли стануть доступні біологічні лікування. Більше того, при частковій ремісії або після трансплантації, технології допомагають моніторувати та підстраховувати. Наприклад, пацієнт після трансплантації острівців може носити CGM, який одразу сигналізує про підйом глюкози, що може вказувати на початок відторгнення. А технології закритого контуру мінімізують метаболічний стрес на β-клітини, що може подовжити фазу ремісії. Таким чином, інноваційні технології – невід’ємна частина комплексного протоколу лікування ЦД1 навіть за умови застосування імунотерапії чи трансплантацій.

Алгоритм лікування

Нижче представлений поетапний план ведення пацієнта з ЦД1 з урахуванням можливостей повного вилікування. Алгоритм враховує стадію захворювання та індивідуальні особливості. Кожен крок включає стандартні заходи та розгляд інноваційних втручань, якщо вони показані:

1. Підтвердження діагнозу та оцінка стадії. При зверненні пацієнта з гіперглікемією та симптомами, встановити діагноз ЦД1 (лабораторно: глюкоза, кетони, pH, автоантитіла GAD/IA-2/ZnT8 при можливості). Визначити, чи це новий випадок (стадія 3) або пацієнт може належати до групи високого ризку (стадія 1–2, виявлена при скринінгу, наприклад, родич). Провести базову оцінку: рівень С-пептиду, титри аутоантитіл, HbA1c, клінічний стан (наявність кетоацидозу, дегідратації – спершу стабілізувати стан). Якщо пацієнт з групи ризику і ще немає гіперглікемії – класифікувати як пресимптомний діабет.
   
2. Ініціація терапії на етапі дебюту (стадія 3). Новодиагностованому пацієнту негайно призначити інсулінотерапію – базально-болюсну (в багаторазових ін’єкціях) або інсулінову помпу. Провести навчання з самоконтролю глюкози, дієти, розпізнавання гіпо-/гіперглікемії. Одночасно оцінити критерії для імунотерапії: якщо пацієнт молодого віку, короткий час від появи симптомів (до 6 тижнів), немає протипоказань – обговорити можливість додати імунотерапевтичний протокол. Зокрема, розглянути теплізумаб як найперспективніший варіант (за умови доступності препарату): один 14-денний курс якнайшвидше після стабілізації стану. Якщо теплізумаб недоступний або є протипокази, розглянути участь у клінічному дослідженні інших засобів (наприклад, голімумабу або абатацепту) – за згодою пацієнта. Імунотерапію проводити паралельно з інсулінотерапією; не слід чекати ефекту імуносупресії для відміни інсуліну, інсулін має йти за потребою. Мета на цьому етапі – досягти гарного контролю глікемії (глюкоза до і після їжі в цільових межах) і, якщо можливо, сприяти настанню ремісії (періоду “медового місяця”).
   
3. Ведення пресимптомних пацієнтів (стадія 1–2). Якщо виявлено, що пацієнт має високий ризик ЦД1 (наприклад, позитивні 2 чи більше аутоантитіла, але глікемія нормальна або лише незначні відхилення), слід проконсультувати у спеціалізований центр (наприклад, програма TrialNet чи аналогічна) для підтвердження стадії та вирішення питання про превентивну терапію. За наявності відкритих протоколів, можна призначити теплізумаб профілактично для відстрочки діабету. Враховуючи, що теплізумаб офіційно схвалений для цих показань, його можна застосувати за стандартизованим курсом. Якщо пацієнт не отримує експериментального лікування, необхідно часто моніторувати: навчити проводити самоконтроль глюкози (наприклад, раз на тиждень або при підозрі на гіперглікемію), повторювати глюкозо-толерантні тести кожні 6 місяців. Планові огляди – кожні 3–6 місяців. Мета – максимально рано виявити перехід у клінічну стадію і своєчасно почати інсулін, а також, якщо доступні нові засоби (вакцини, імуномодулятори), застосувати їх на доклінічній стадії.
   
4. Оптимізація терапії у перший рік після дебюту. У пацієнтів, що розпочали інсулін та, за показаннями, отримали імунотерапію, перші 3–6 місяців – критичний період. Необхідно тісно спостерігати (щомісячні консультації спочатку). Корекція інсулінотерапії: через кілька тижнів від початку лікування у багатьох настає часткова ремісія – покращення глікемії при дуже малих дозах інсуліну через тимчасове відновлення β-клітин. В цей час важливо уникати гіперглікемій (щоб не “вбити” відновлені клітини глюкотоксичністю) і гіпоглікемій (щоб не маскувати відновлення). Відповідно, дози інсуліну потрібно плавно зменшувати, орієнтуючись на профілі глікемії. Якщо пацієнт перейшов на помпу, використовувати функції зниження базалу при тенденції до гіпо. Лабораторний контроль: визначити рівень С-пептиду на 3 або 6 місяці – порівняти з початковим. Якщо С-пептид зріс або не знизився – це успіх (вказує на ремісію), якщо різко впав до нуля – автоімунна деструкція триває. В останньому випадку, за умови відсутності імунотерапії раніше, можна розглянути її запізніле застосування в рамках експерименту (деякі протоколи допускають до 6–12 міс від діагнозу, хоча ефект менш гарантований). Навчання та підтримка: активно працювати з пацієнтом щодо дієти, фізичних навантажень, щоб мінімізувати глікемічні коливання.
   
5. Інтеграція технологій. На всіх етапах варто використовувати сучасні технології для покращення контролю. Безперервний моніторинг глюкози (CGM) рекомендований з моменту встановлення діагнозу (за наявності ресурсів) – він покращує обізнаність пацієнта про свій стан і дозволяє лікарю бачити тенденції глікемії між візитами. Інсулінова помпа – рекомендується пацієнтам мотивованим, особливо дітям, або при нестабільному графіку дня, частих гіпо. Якщо доступна гібридна замкнута система – це значно допоможе в досягненні цільового рівня глікемії. У протоколі передбачено: при кожному візиті оцінити доцільність підключення технологій. Напр., якщо HbA1c > 7% і часті гіпо на мультиін’єкціях – показана помпа + CGM. Якщо вже на помпі але HbA1c >7% – показаний перехід на алгоритм з автокорекцією (замкнутий контур). Телеметрія: в сучасних умовах обговорити з пацієнтом дистанційне передавання даних (через мобільні додатки) для корекції лікування цукрового діабету без очного візиту.
   
6. Оцінка кандидатів на трансплантацію/клітинну терапію. Якщо, незважаючи на оптимальну медикаментозну терапію і технології, контроль незадовільний або загрожує життю (часті важкі гіпоглікемії, глікемія хаотична, швидке прогресування ускладнень), слід направити пацієнта на консультацію до центру трансплантації. Критерії – як описані вище: переважно дорослі пацієнти з тривалим стажем діабету, відсутністю власного інсуліну (С-пептид 0) та підтвердженою неефективністю традиційної терапії. Рішення щодо трансплантації острівців або підшлункової залози приймається разом з трансплантологами: враховують наявність донора, імунологічний статус (HLA-антитіла), ризики операції. Якщо пацієнт підходить, в протоколі лікування робиться акцент на передтрансплантаційну підготовку: оптимізація стану (лікування інфекцій, стабілізація тиску, ін.), психологічна оцінка (готовність до імунносупресії). Альтернативно: якщо доступні програми експериментальної клітинної терапії (наприклад, дослідження VX-880 або аналоги), пацієнту можна запропонувати участь у них, особливо якщо він не підходить для традиційної трансплантації.
   
7. Проведення трансплантації та ранній післятрансплантаційний період. Безпосередньо перед трансплантацією – провести іммуносупресивну індукцію (ATG або моноклональні антитіла) згідно з протоколом центру. Під час трансплантації острівців – контролювати гемодинаміку, рівень глюкози (може падати при викиді інсуліну з трансплантату). Після трансплантації: часто моніторувати глюкозу та С-пептид. Інсулін не відміняти одразу – зменшувати поступово, щоб не викликати перевантаження нових острівців глюкозою. Як тільки глюкоза починає падати нижче норми – припинити екзогенний інсулін. Імунносупресія: призначити підтримуючі дози такролімусу + MMF (або інша схема) та профілактику інфекцій. Відстежувати ознаки відторгнення (див. секцію моніторингу). Частота візитів – дуже висока перші 3 місяці (щотижня, потім кожні 2 тижні), з поступовим зменшенням до щомісяця в кінці першого року. Пацієнту дати чіткі інструкції щодо прийому імунносупресантів (режим, не пропускати!), дієти при імунносупресії (уникати сирого, ретельно мити фрукти – профілактика інфекцій).
   
8. Довготривале спостереження та корекція плану. Після першого року лікування потрібно оцінити результати:
   
• Якщо вдалося досягти ремісії (повної чи часткової) – тобто пацієнт або повністю без інсуліну, або на дуже низьких дозах з нормальним HbA1c – зафіксувати цей стан. Продовжити заходи моніторингу (див. далі) для підтримки ремісії якомога довше. Обговорити з пацієнтом можливість підтримуючих імунотерапевтичних курсів (наприклад, повторний теплізумаб через рік) – наразі це експериментально, але деякі фахівці припускають, що періодичне введення імуномодуляторів може продовжити ремісію.
• Якщо недостатній ефект – наприклад, імунотерапія не зупинила прогресування, пацієнт повністю залежний від інсуліну, – переглянути план. Переконатися, що використані всі оптимальні технології (АПЗ, навчання). Розглянути інший клас імунотерапії – іноді те, що не спрацювало в одних, може спрацювати в інших (але поза клінічними дослідженнями це складно реалізувати). Оцінити мотивацію пацієнта до більш інвазивних процедур (трансплантація) і відповідно скоригувати план: можливо, при хронічному перебігу варто запланувати трансплантацію острівців через кілька років, коли пацієнт досягне певного віку чи покращиться ситуація з донорами.
• Якщо трансплантація успішна (інсуліннезалежність без гіперглікемії) – сконцентруватися на підтриманні трансплантату. Продовжити імунносупресію і регулярний моніторинг. В алгоритмі лікування на цьому етапі головне – профілактика ускладнень імунносупресії і підтримка високої якості життя (на фоні інсуліннезалежності проводити реабілітаційні заходи, зняти психологічний стрес багаторічного діабету, але попередити про необхідність дисципліни у прийомі ліків).
• Якщо трансплантат втрачається (повернення потреби в інсуліні) – оцінити причини (імунні, технічні). За можливості – запланувати повторну трансплантацію (часто проводять 2–3 сеанси імплантації острівців для досягнення стійкого ефекту). Повторити індукцію і підтримувати більш інтенсивну імунносупресію або нову її комбінацію.
9. Індивідуальні особливості. Алгоритм може змінюватися залежно від:
   
• Віку пацієнта. Діти: імунотерапія у віці <8 років майже не вивчена, трансплантація протипоказана. Основний акцент – технології (помпи, CGM) і навчання батьків. Підлітки: проблеми з комплаєнсом – частіше використовувати технології-автоматику; імунотерапія можлива (деякі дослідження включали ≥6 років для абатацепту, ≥8 років для теплізумабу). Молоді дорослі: активніше пропонувати нові методи, оскільки вони мотивовані та фізично витриваліші переносити імунносупресію. Літні: імунотерапія менш доцільна (діабет вже довго триває), трансплантація під питанням (більше протипоказів), головна ціль – комфорт і уникнення гіпоглікемій (тут допоможе АПЗ).
• Супутні захворювання. При автоімунних полісиндромах (наприклад, ЦД1 + аутоімунний тиреоїдит + целіакія) – імунотерапія може впливати і на інші хвороби (ритуксимаб, наприклад, допомагає при деяких аутоімунних анеміях, але може погіршити інфекції). Треба зважено підходити, можливо консультувати суміжних спеціалістів. При ІХС чи інших серцево-судинних – обережно з трансплантацією (імунносупресія може загострити інфекції, стероїди – гіпертензію, тощо).
• Соціальні фактори. Пацієнту треба роз’яснити всі опції. Не всі будуть готові, наприклад, до трансплантації острівців через страх перед імунносупресією. В такому разі – не “наполягати”, а забезпечити максимально ефективну консервативну терапію. Навпаки, деякі пацієнти можуть бажати експериментального лікування – їм слід надати інформацію про клінічні випробування, якщо це безпечно і законно в їхньому випадку.
10. Документація та мультидисциплінарність. Весь план лікування і його зміни мають документуватись у вигляді індивідуального плану ведення пацієнта. Бажано, щоб у процесі брали участь: ендокринолог/діабетолог (координує лікування), імунолог/ревматолог (для імунотерапії), трансфузіолог/гематолог (якщо стовбурові клітини, генна терапія), трансплантолог (при направленні на трансплантацію), діабетолог-координатор технологій (помпи, CGM), психолог. Командний підхід підвищує ефективність.
    

Алгоритм резюмується так: стандарт лікування ЦД1 + додавання хворому тих інноваційних інструментів, на які він є кандидатом. При цьому базис (інсулінотерапія та самоконтроль) залишається завжди, але зменшується у ролі по мірі успіху втручань – аж до повної відміни інсуліну у випадку успішної ремісії або трансплантації.

Моніторинг і супровід

Цілі моніторингу: оцінка успішності лікування (як метаболічного контролю, так і імуно- та трансплантаційних результатів), раннє виявлення ускладнень чи невдач терапії, довготривале підтримання здоров’я пацієнта. Моніторинг має бути багатокомпонентним:

• Метаболічний контроль (глікемія). Основний короткостроковий маркер – рівні глюкози (щоденники СКГ або дані CGM). Показники: час в цільовому діапазоні (TIR) – має бути >70% при використанні технологій; частка часу в гіпоглікемії <4% (мінімізувати ризики). Кожні 3 місяці – вимір HbA1c для об’єктивної оцінки компенсації. Цільовий HbA1c для більшості – <7,0% (або індивідуально більше, якщо є ризик гіпо). Важливо відстежувати варіабельність глікемії – високі коливання самі по собі ушкоджують судини. Використання вбудованих у CGM метрик (коефіцієнт варіації, стандартне відхилення) допоможе коригувати терапію.
  
• Функція β-клітин (резидуальна або трансплантована). Ключовий показник – С-пептид (фрагмент проінсуліну, що виділяється в еквімолярній кількості з інсуліном). Моніторинг С-пептиду дозволяє судити, наскільки зберігся або відновився ендогенний синтез інсуліну. Рекомендовано проводити стимуляційні тести: пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) або тест змішаного прийому їжі (ММТТ) зі взяттям проб крові для С-пептиду. Наприклад, в дослідженнях ефективності імунотерапії порівнюють AUC (площу під кривою) С-пептиду за 2 або 4 години після прийому стандартного напою – це відображає загальну секрецію інсуліну за цей час. У клінічній практиці можна простіше: вимір С-пептиду натще і через 90 хв після вживання ~75 г вуглеводів. Інтерпретація: зростання С-пептиду з часом або підтримання його на рівні >0,2 нг/мл свідчить про успішність втручання (імунотерапія працює або трансплантат функціонує). Падіння до нуля – сигнал про втрату β-клітинної функції (необхідно переглянути план лікування, можливо, готуватися до замісних методів). У післятрансплантаційних пацієнтів С-пептид використовується для підтвердження приживлення трансплантату; його раптове зниження – ранній маркер відторгнення.
  
• Імунологічні маркери. Для пацієнтів на імунотерапії або після трансплантації, важливо моніторити показники імунної системи:
  
• При застосуванні моноклональних антитіл (теплізумаб, ритуксимаб) – стежити за цільовими клітинами: лімфоцитограму (CD3+, CD4+, CD8+ при терапії теплізумабом; CD19+ B-клітини при терапії ритуксимабом). Наприклад, після курсу ритуксимабу очікується відсутність B-клітин; їх поява означає відновлення – можливо, розглянути повторну дозу якщо в рамках протоколу.
• Аутоантитіла. Хоча в практиці їх не вимірюють часто, в дослідженнях спостерігали, що успішна імунотерапія може знизити титри деяких автоантитіл. Можна контролювати титри GAD або інших антитіл раз на рік: якщо титр знижується або залишається стабільним – добре; різке зростання може теоретично сигналізувати про повторну активацію автоімунітету.
• Загальний імунний статус. У пацієнтів на імунносупресії – періодично проводити розгорнутий аналіз крові (лейкопенія може вимагати корекції дози), рівні імуноглобулінів (особливо при довготривалій терапії ритуксимабом чи подібними – може розвинутись гіпогаммаглобулінемія). Також контролювати віруси: наприклад, Polyomavirus (JC) при багаторазовому введенні ритуксимабу (ризик PML), CMV вірус при імунносупресії (якщо був серопозитивний донор).
• Донор-специфічні антитіла (DSA). У реципієнтів острівцевих трансплантатів корисно раз на 6–12 міс перевіряти наявність антитіл до антигенів донора (HLA-клас I і II). Поява DSA часто асоціюється з відторгненням трансплантату, може потребувати посилення імунносупресії.
• Супровід та профілактика ускладнень. Клінічний протокол повинен охоплювати і стандартні заходи спостереження при діабеті:
  
• Огляд очей (офтальмолог). Щорічна перевірка на діабетичну ретинопатію. Якщо у пацієнта настала ремісія діабету в перші роки хвороби, ризик ретинопатії значно знижується. Але у тих, хто мав декілька років гіперглікемії, навіть після вилікування слід продовжувати огляд очей деякий час, оскільки вже могла закластись мікросудинна патологія.
• Нирки. Щорічно – аналіз сечі на альбумінурію, розрахунок ШКФ. Після повного вилікування (наприклад, після трансплантації) при нормоглікемії ризик нової нефропатії мінімальний, але якщо була тривала історія діабету, вже наявна альбумінурія може прогресувати. Крім того, інгібітори кальциневрину (такролімус) самі по собі нефротоксичні – тож у післятрансплантаційних пацієнтів контроль нирок навіть важливіший.
• Невропатія. Клінічний огляд на предмет периферичної нейропатії (рефлекси, чутливість) щорічно. Автономна невропатія (стан серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту) – за показами. Якщо досягнута нормоглікемія, прогресування невропатії має сповільнитись, але вже існуючі симптоми можуть залишитись.
• Серцево-судинний ризик. Контроль артеріального тиску що візит, ліпідограма щороку. За потреби – призначення статинів, антигіпертензивних. Навіть після можливої “лікування” діабету, якщо пацієнт довго хворів, його судини могли зазнати змін – профілактика СС-захворювань залишається актуальною.
• Загальний стан. Вимір маси тіла (індекс маси), оцінка ризику ожиріння чи саркопенії, рекомендації щодо фізичної активності. Особливо після трансплантації – деякі імунносупресанти (стероїди, якщо застосовувалися, чи навіть такролімус) можуть викликати побічні метаболічні ефекти (вага, тиск).
• Оцінка успішності лікування в довгостроковій перспективі. Критерії ремісії/вилікування: нормоглікемія без зовнішнього введення інсуліну і інших гіпоглікемічних засобів при відсутності прогресування ускладнень. Якщо цього досягнуто, пацієнта можна умовно назвати “вилікуваним”, але нагляд не припиняється. Стратегія довгострокового ведення таких пацієнтів: продовжувати раз на 3–6 міс перевіряти глюкозу (хоч б контроль натще і після їжі, або носіння CGM періодично) – на випадок повернення гіперглікемії. Регулярно (раз на рік) оцінювати С-пептид: якщо починає знижуватися, можливо, автоімунний процес поновлюється – потенційно розглянути повторний курс імунотерапії превентивно. Психологічний аспект: пацієнти, які досягли ремісії, можуть відчувати тривогу щодо повернення хвороби – важливо надавати підтримку, регулярно інформувати про стан їхніх показників і вселяти впевненість, але й готовність до будь-якого розвитку.
  
• Моніторинг безпеки та побічних ефектів лікування. Кожен використаний в протоколі метод має свої можливі ускладнення, і їх потрібно відстежувати:
  
• Імунотерапія: як згадано, контроль клітин крові, печінкових проб, інфекцій. Наприклад, після теплізумабу – лімфоцити відновляться через кілька тижнів, потрібно підтвердити нормалізацію, потім раз на рік огляд на автоімунні прояви (рідко терапія може сприяти іншим аутоімунним порушенням або навпаки, зменшити їх, як тиреоїдит).
• Імунносупресія після трансплантації: окрім лабораторного контролю, потрібен онкологічний настороженість: тривала імунносупресія підвищує ризик злоякісних новоутворень (наприклад, лімфоми, рак шкіри). Отже, щорічний огляд шкіри дерматологом, УЗД лімфовузлів, за показами гастроскопія/колоноскопія за віком.
• Технології: помпи і сенсори – ризик технічних збоїв. На кожному візиті перевіряти, чи немає проблем з катетером, подразнення шкіри від сенсора, обговорювати їх. За необхідності – робити перерви у використанні або змінювати моделі пристроїв.

Залучення пацієнта до моніторингу: Сучасний протокол наголошує на самоменеджменті. Пацієнт повинен вміти самостійно:

• Користуватись вимірювальними приладами (глюкометр, CGM), інтерпретувати основні показники.
• Вести щоденник самоконтролю (у паперовому чи електронному вигляді) і надавати лікарю для аналізу.
• Розуміти цілі лікування (наприклад, знати свій цільовий діапазон глюкози, бажаний HbA1c).
• Розпізнавати симптоми можливих ускладнень терапії (гарячка при нейтропенії, тощо) і негайно звертатися.

Лікар повинен забезпечити пацієнта чітким графіком візитів і обстежень. Наприклад, після дебюту: огляди щомісяця перші 3 міс, потім раз на 3 міс до року, далі не рідше 2 разів на рік (при стабільному стані). Після трансплантації – набагато частіше, як описано. На кожному етапі план обстежень (аналізи, тести) коригується згідно з попередніми результатами та поточними проблемами.

Довгострокова стратегія ведення: У протоколі слід мати план не лише на найближчі місяці, а й стратегічний горизонт на роки вперед. Наприклад:

• Якщо пацієнт молодий і наразі у частковій ремісії завдяки імунотерапії, але ремісія почне закінчуватися – заздалегідь планувати повторне втручання (можливо, інший препарат або участь у новому дослідженні).
• Якщо пацієнт на імунносупресії п’ять років після трансплантації, подумати про зниження доз (якщо дозволяє стан трансплантату) або переведення на більш щадні схеми (наприклад, моноклональні антитіла замість стандартних препаратів).
• Враховувати появу нових методів: протокол має бути гнучким. Наприклад, якщо через 3–5 років стане доступною комерційно генномодифікована “універсальна” β-клітинна терапія – переглянути план пацієнтів, які ще не вилікувані, можливо, включивши їх до черги на цю терапію.

Підсумок: Моніторинг – це безперервний процес зворотного зв’язку, який дозволяє підтримувати курс лікування або своєчасно вносити корективи. Успішність лікування ЦД1 з потенціалом вилікування оцінюється як клінічними (відсутність симптомів, незалежність від інсуліну, відсутність гіпо-/гіперглікемій), так і об’єктивними показниками (С-пептид, HbA1c, відсутність прогресування ускладнень). При дотриманні даного протоколу, регулярному моніторингу і мультидисциплінарному підході в медичному центрі ЦСМ є шанс досягти тривалої ремісії ЦД1, а в окремих випадках – і функціонального вилікування хвороби, що підтверджується останніми досягненнями медицини.

Автор Кіян О.С.
Засновник та директор клініки ЦСМ